[發(fā)明專利]一種有機(jī)分子在制備腫瘤靶向、診斷以及治療試劑的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711433794.0
• 申請(qǐng)日: 2017-12-26
• 公開（公告）號(hào): CN109954140A
• 公開（公告）日: 2019-07-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔡林濤;張佳麗;龔萍;孟曉青;孫枝紅;李文軍;鄧冠軍;李三朋;周理華
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 深圳先進(jìn)技術(shù)研究院
• 主分類號(hào): A61K41/00
• 分類號(hào): A61K41/00;A61K49/00;A61P35/00;A61P9/04
• 代理公司: 北京超凡志成知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11371
• 代理人: 齊云

本發(fā)明提供了一種有機(jī)分子在制備腫瘤靶向、診斷以及治療試劑的應(yīng)用。本發(fā)明所提供的有機(jī)分子中，通過(guò)甲川花菁素類/甲川花菁素類衍生物官能基使得本發(fā)明有機(jī)分子具有良好的腫瘤細(xì)胞線粒體靶向性；而卟啉/卟啉衍生物基可產(chǎn)生大量活性氧，具有光動(dòng)力治療的功效；同時(shí)，二硫鍵可對(duì)腫瘤細(xì)胞中的還原型微環(huán)境產(chǎn)生響應(yīng)，被高表達(dá)的谷胱甘肽特異性識(shí)別，發(fā)生斷裂，斷裂后分子內(nèi)FRET效應(yīng)消失，熒光信號(hào)產(chǎn)生較大變化，從而可對(duì)腫瘤進(jìn)行的熒光成像診斷并實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。進(jìn)一步的，該有機(jī)分子中，甲川花菁素類/甲川花菁素類衍生物官能基和卟啉/卟啉衍生物基具有協(xié)同作用，能夠產(chǎn)生協(xié)同放大的光動(dòng)力效果，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)于腫瘤的光動(dòng)力治療。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及腫瘤診療制劑領(lǐng)域，具體而言，涉及一種有機(jī)分子在制備腫瘤靶向、診斷以及治療試劑的應(yīng)用。

背景技術(shù)

熒光成像以其無(wú)創(chuàng)、實(shí)時(shí)、無(wú)輻射、高時(shí)空分辨等優(yōu)勢(shì)已經(jīng)發(fā)展成為一種重要的活體成像診斷方法。除了熒光小分子，量子點(diǎn)、碳納米管、石墨烯等納米粒子也都具有較好的熒光效果，而且可以作為載體搭建出復(fù)雜的納米診療顆粒。然而，納米顆粒在生物體內(nèi)的長(zhǎng)滯留時(shí)間以及潛在的毒性卻成為無(wú)法規(guī)避的問(wèn)題，所以，熒光小分子仍然是一種醫(yī)藥領(lǐng)域極具發(fā)展?jié)摿Φ脑煊皠?/p>

在癌癥的治療方面，除了手術(shù)、放療、化療以及生物治療這四大類主流方法，光學(xué)治療已經(jīng)成為重要的輔助治療方案，其中光動(dòng)力治療(PDT)具有微創(chuàng)、低毒、恢復(fù)快、選擇性適應(yīng)度高等優(yōu)勢(shì)，并且隨著一系列光敏劑被批準(zhǔn)進(jìn)入臨床以及激光醫(yī)療體系的普及，光動(dòng)力療法成為一種日漸成熟的新型治癌手段。

而達(dá)到對(duì)腫瘤的特異性識(shí)別，是確保腫瘤診療過(guò)程中靈敏度、準(zhǔn)確性、降低藥物劑量、解決耐藥性及毒副作用所必須面對(duì)的挑戰(zhàn)。廣義上講，對(duì)于實(shí)體腫瘤的局部給藥、冷凍切除等基于外部設(shè)備的方法也屬于靶向治療，但顯然這類方法不適用于早期腫瘤，更不能保證治療的精準(zhǔn)性。因此依賴特異性識(shí)別的分子主動(dòng)靶向腫瘤具有更深遠(yuǎn)的意義，而這一機(jī)制中，尋找到適宜的腫瘤部位靶點(diǎn)就顯得非常重要。分子識(shí)別的靶點(diǎn)本質(zhì)上有兩大類：腫瘤部位特異性表達(dá)的蛋白分子以及基因片段，根據(jù)靶點(diǎn)所處部位的不同又可以分為細(xì)胞、亞細(xì)胞(細(xì)胞器)級(jí)別的靶向。線粒體是一種特殊的細(xì)胞器，對(duì)于真核細(xì)胞的能量代謝、氧自由基生成與細(xì)胞凋亡都起著重要作用，并且腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展往往伴隨著線粒體生物氧化功能的改變、線粒體激活介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑異常、線粒體DNA突變和缺失，腫瘤增殖過(guò)程與線粒體結(jié)構(gòu)和功能之間這種緊密的聯(lián)系使得腫瘤更易受到對(duì)線粒體部位定點(diǎn)攻擊帶來(lái)的損傷，線粒體已經(jīng)成為腫瘤治療的重要靶點(diǎn)。

目前臨床上的癌癥診斷與治療過(guò)程仍然是相對(duì)割裂的，如果能構(gòu)建一種相對(duì)安全的診療一體化方案，對(duì)早期腫瘤、轉(zhuǎn)移瘤的及時(shí)抑制、實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)以及癌癥的預(yù)后都是極為關(guān)鍵的進(jìn)步。

對(duì)于腫瘤診療一體化的探索也從未間斷，現(xiàn)有癌癥診療一體化的研究大多是構(gòu)筑具有多重功能納米顆粒-以量子點(diǎn)、碳納米材料、脂質(zhì)體等作為納米載體，進(jìn)一步包載具有靶向、診斷或治療作用的配體-來(lái)實(shí)現(xiàn)的。然而這種策略本身卻有幾乎無(wú)法避免的問(wèn)題：納米顆粒在生物體內(nèi)循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)，很難依靠機(jī)體自身的代謝過(guò)程清除干凈，有大概率的潛在致毒性。

在分子靶向線粒體治療腫瘤的研究方面，目前較多采用靶向分子將化療藥物攜帶進(jìn)入腫瘤線粒體進(jìn)行殺傷。然而這種方法多為破壞線粒體核酸，不能克服化療的耐藥性問(wèn)題。

光動(dòng)力治療兼有物理反應(yīng)的實(shí)時(shí)、快速特點(diǎn)，并且由于線粒體內(nèi)天然分布有較高水平的活性氧，使得它對(duì)活性氧的耐受度更低，即產(chǎn)生較少的ROS即可殺傷線粒體，進(jìn)而加速腫瘤細(xì)胞的凋亡，而且不易產(chǎn)生耐藥性。

對(duì)于腫瘤具有靶向和光動(dòng)力治療功效的分子試劑也成為了新的研究熱點(diǎn)所在，例如，現(xiàn)有技術(shù)(CN105566938A)就公開了一種線粒體靶向的七甲川吲哚花菁染料，該染料分子具有線粒體靶向性和光敏特性，能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞進(jìn)行光熱和光動(dòng)力殺傷。

雖然如上現(xiàn)有技術(shù)的甲川吲哚花菁染料能夠起到一定的腫瘤靶向和光動(dòng)力治療效果，然而，該染料分子在光動(dòng)力治療上的效果仍不能令人十分滿意，而且該染料分子在腫瘤熒光成像方面，也無(wú)法達(dá)到滿意的效果。