[發明專利]一種ABT?199與阿霉素聯合納米制劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201711432187.2
• 申請日: 2017-12-26
• 公開（公告）號: CN107898798A
• 公開（公告）日: 2018-04-13
• 發明（設計）人: 李雪萍;周韻;李科;徐倉寶;王惠民;周連鎖;閆夢茹
• 申請（專利權）人: 西安醫學院
• 主分類號: A61K31/704
• 分類號: A61K31/704;A61K31/635;A61K9/19;A61K47/36;A61P35/00
• 代理公司: 西安弘理專利事務所61214
• 代理人: 韓玙

技術領域

本發明屬于納米生物技術領域，具體涉及一種ABT-199與阿霉素聯合納米制劑，本發明還涉及一種ABT-199與阿霉素聯合納米制劑的制備方法。

背景技術

目前聯合化療已經成為臨床化療的主要方式之，其最大的特點在于不同藥物之間的協同作用。較之單藥化療，聯合化療在治療效果、毒副作用、劑量控制和減少耐藥方面均有明顯的優勢。然而在傳統給藥方式下，聯合化療依舊無法完全擺脫化療藥物存在的諸如生物利用度低，選擇性差等固有問題，而且也無法達到最佳的協同作用效果。所以在聯合化療中，最關鍵的問題就是如何將兩種或多種具有不同理化性質和作用機理的藥物以最佳的劑量比例同步遞送至腫瘤組織及細胞內。

納米藥物載體是利用包裝材料將藥物或者生物活性分子等集成在納米尺度的顆粒內部，可起到提高藥物穩定性，延長藥物體內循環時間和增加生物利用度等功效，對克服傳統化療藥物存在的各種缺陷有著重要的意義。此外，如果通過納米藥物載體將兩種或多種不同性質的藥物整合到同一個載體上，使得藥物之間不存在代謝動力差異，可將它們同步遞送至腫瘤組織和細胞內，再將載體內藥物調節至最佳協同作用的劑量比，就可最大限度的發揮協同作用。為了達到這一系列功能，首先需要對納米藥物載體進行合理的設計，再根據需求制備功能化的包裹材料，最終構建獲得完整的復合納米藥物載體。

經過數十年的探索和發展，納米材料和技術取得了長足的進步，進入臨床試驗和應用的納米藥物載體不斷增多，根據統計，經美國FDA批準上市的納米藥物就已超過20種，還有150余種納米藥物和納米載體系統處于臨床或商業化發展階段。其中絕大部分都用于腫瘤的治療。

ABT-199是腫瘤細胞抗凋亡蛋白Bcl-2的高效抑制劑，其已經進入I期試驗，針對對象為84例復發型/難治型CLL/SLL患者和44例復發型/難治型非霍奇金淋巴瘤患者。ABT-199治療CLL/SLL的應答率為79％(完全應答率為22％)，中位持續應答時間為20.5個月，ABT-199治療非霍奇金淋巴瘤的應答率為48％(完全應答率為7.5％)。ABT-199的療效能夠與obinutuzumab、idelalisib、ibrutinib等一系列匹敵，有望成為第一個上市的Bcl-2抑制劑，目前ABT-199正在進行III期臨床研究。但是該藥物存在溶解性差，和毒副作用等問題。

阿霉素是一種常用的化療藥物，抗瘤譜較廣，適用于急性白血病(淋巴細胞性和粒細胞性)、惡性淋巴瘤、乳腺癌、支氣管肺癌(未分化小細胞性和非小細胞性)、卵巢癌、軟組織肉瘤、成骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、尤文肉瘤、母細胞瘤、神經母細胞瘤、膀胱癌、甲狀腺癌、前列腺癌、頭頸部鱗癌、睪丸癌、胃癌、肝癌等。然而因其強烈的細胞毒性，導致其會出現嚴重的毒副作用。同時該藥還存在導致腫瘤出現耐藥性的問題。

前期研究發現這兩種藥物同時使用可針對一些腫瘤產生協同治療效應，具有非常好的前景。然而兩種藥物也存在理化性質上巨大的差異。所以如何合理的利用納米藥物載體技術克服具有不同作用機制和理化性質的小分子化療藥物在給藥過程中所面臨的問題，提高藥物之間的協同作用效果，增加腫瘤組織積累，減少正常組織毒副作用就成了一個非常有價值的研究方向。需要通過新的構建工藝中結合實際經驗不斷探索測試，對關鍵節點進行優化和變革。

發明內容

本發明的目的是提供一種ABT-199與阿霉素聯合納米制劑，解決了現有技術中存在的兩種理化性質不同藥物無法同時有效積累在腫瘤部位并發揮治療作用的問題。

本發明的另一目的是提供一種ABT-199與阿霉素聯合納米制劑的制備方法。

本發明所采用的第一技術方案是，一種ABT-199與阿霉素聯合納米制劑，按質量百分比由以下原料的有效組分組成：殼聚糖30％～34％，ABT-1991％～2％，透明質酸60％～70％，鹽酸阿霉素2％～3％，以上各組分的質量百分比之和為100％。

本發明第一技術方案的特點還在于，

殼聚糖分子量為5000～7000道爾頓，透明質酸分子量為6000～8000道爾頓。

本發明所采用的第二技術方案是，一種ABT-199與阿霉素聯合納米制劑的制備方法，具體按照以下步驟實施：

步驟1、按質量百分比稱取殼聚糖30％～34％，ABT-199 1％～2％，透明質酸60％～70％，鹽酸阿霉素2％～3％，以上各組分的質量百分比之和為100％；