[發(fā)明專利]兩種化合物聯(lián)合在制備治療糖尿病藥物中的用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711429769.5
• 申請日: 2017-12-26
• 公開（公告）號: CN108236611A
• 公開（公告）日: 2018-07-03
• 發(fā)明（設計）人: 戴雨璐;曹國慶;楊昌永;張連山
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/4985
• 分類號: A61K31/4985;A61K31/343;A61P3/10
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發(fā)明涉及兩種化合物聯(lián)合在制備治療糖尿病藥物中的用途。

技術領域

本發(fā)明涉及兩種化合物聯(lián)合以及其在制備治療糖尿病藥物中的用途。

背景技術

糖尿病是一種遺傳因素和環(huán)境因素長期共同作用所導致的慢性、全身性、代謝性疾病，以血漿葡萄糖水平增高為特征，主要是因體內胰島素分泌不足或作用障礙(胰島素抵抗)引起的糖、脂肪、蛋白質代謝紊亂而影響正常生理活動的一種疾病。慢性高血糖常導致各種臟器，尤其是眼、腎、神經(jīng)及心血管的長期損害、功能不全和衰竭。糖尿病主要分為1型(T1DM)和2型(T2DM)，前者又稱胰島素依賴型糖尿病(IDDM)，患者很少或幾乎不分泌胰島素；后者又稱胰島素非依賴型糖尿病(NIDDM)，以胰島素抵抗為主伴胰島素分泌相對不足，或以胰島素分泌不足為主伴或不伴胰島素抵抗。其中，胰島素抵抗是指胰島素敏感組織如肌肉、肝臟、脂肪等對胰島素無法作出正常的生物學響應，此時，即使在高濃度的胰島素環(huán)境下，也無法發(fā)揮正常的降血糖效果。胰島素抵抗的發(fā)病機制較多，主要有胰島素受體表達量下降和胰島素受體突變，但目前為止尚未完全揭示。一旦發(fā)生胰島素抵抗，即會削弱肌肉組織對葡萄糖的攝取、氧化及存儲，擾亂脂肪組織中脂質代謝，增強肝臟糖異生，從而引起機體糖脂代謝異常。

GPR40激動劑的主要作用機制是可促進葡萄糖刺激的胰島素分泌，即當血糖水平升高時，胰島素分泌水平增強，從而發(fā)揮降血糖作用；而當血糖水平恢復正常時，胰島素停止分泌，亦不會造成低血糖。因此，GPR40激動劑既可有效控制血糖，又可使低血糖的發(fā)生風險最小化。WO2013104257A1(公開日2013.07.18)中公開了一種GPR40激動劑化合物，結構如下所示：

研究表明DPP-IV(二肽基肽酶)可降解胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)，它通過水解GLP-1N-末端的組-丙二肽酶，使其從活性形式的GLP-1(7-36)NH₂降解為無活性的GLP-1(9-36)NH₂，故GLP-1在血循環(huán)中的半衰期僅為2分鐘左右，進而削弱GLP-1的生物學效應。DPP-IV抑制劑可保護內源性甚至外源性的GLP-1不被DPP-IV降解，從而提高GLP-1在血循環(huán)中的濃度，極大地增強其生物學效應。GLP-1分泌后，可與胰島β細胞上的GLP-1受體結合，通過激活下游信號通路而增強葡萄糖刺激的胰島素分泌，進而達到降血糖的效果。DPP-IV抑制劑對非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)的治療起到很好的作用(US6110949)。WO2009082881A1(公開日2009.07.09)公開了DPP-IV抑制劑，結構如下所示：

口服抗糖尿病藥物包括二甲雙胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈及α-葡萄糖苷酶抑制劑等，但在疾病長期持續(xù)之后，大多數(shù)2型糖尿病患者的口服療法(例如一線或二線療法、單一療法、初始或追加的組合療法)最終失效，進而開始依賴于胰島素治療，必須每天注射胰島素且每日進行多次血糖監(jiān)測，歸因于現(xiàn)有降血糖療法的長期功效、耐受性及給藥便利性的限制和長期高血糖引起的并發(fā)癥或慢性損傷。本發(fā)明提供一種GPR40激動劑與DPP-IV抑制劑聯(lián)用藥物，對具有血糖控制有關、于疾病改善特性相關及與降低心血管發(fā)病率及死亡率相關的良好功效同時改善安全性狀況的聯(lián)用藥物。

WO2009048527A1、WO2009111056A1、WO2016016770A1中公開了GPR40激動劑與DPP-IV抑制劑聯(lián)用治療糖尿病，但不知曉聯(lián)用對2型糖尿病的降血糖是否具備協(xié)同作用。TanakaH,et al,Novel GPR40agonist AS2575959exhibits glucose metabolism improvementand synergistic effect with sitagliptin on insulin and incretinsecretion.Life Sci(2013)公開了一種GPR40與西格列汀聯(lián)合在正常小鼠口服糖耐量試驗(OGTT)中可協(xié)同降低血糖，同時可協(xié)同促進胰島素和GLP-1分泌，但并未在2型糖尿病動物模型中考察聯(lián)用對血糖和糖化血紅蛋白是否也具有協(xié)同作用。