[發明專利]烏美溴銨中間體晶型及其制備方法和以該中間體制備烏美溴銨的方法

在審

• 申請號: 201711426410.2
• 申請日: 2017-12-26
• 公開（公告）號: CN109956938A
• 公開（公告）日: 2019-07-02
• 發明（設計）人: 程玉紅;王亞江;周永健;蘇艷華;張玉;趙平;孟紅;候美羽
• 申請（專利權）人: 天津金耀集團有限公司
• 主分類號: C07D453/02
• 分類號: C07D453/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及烏美溴銨中間體(1?氮雜雙環[2.2.2]辛烷?4?基)(二苯基)甲醇酸鹽(Ⅱ)及其制備方法，涉及該中間體(Ⅱ)的一種化合物(1?氮雜雙環[2.2.2]辛烷?4?基)(二苯基)甲醇鹽酸鹽（V）晶型及其制備方法，也涉及了應用該中間體(Ⅱ)作為藥用中間體原料制備烏美溴銨的方法。本發明的有益效果為：（1）制備本發明化合物(Ⅱ)的方法，條件溫和、簡便易行，收率達到90%以上、純度達到99.5%以上；（2）以本化合物(Ⅱ)制備的烏美溴銨，操作簡單，反應周期短，收率達到90%以上、純度達到99.4%以上；（3）晶型化合物（V）穩定性好，便于儲存和使用。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，涉及烏美溴銨中間體 (1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-4-基)(二苯基)甲醇酸鹽（Ⅱ）及其制備方法，且涉及其中一個化合物(1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-4-基)(二苯基)甲醇鹽酸鹽（V）的晶型，以及以(1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-4-基)(二苯基)甲醇酸鹽（Ⅱ）為起始原料制備烏美溴銨的方法。

背景技術

烏美溴銨(umeclidinium bromide)，其化學名為4-[羥基(二苯基)甲基]-1-{2-[(苯甲基)氧]乙基}-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷溴化物（Ⅰ）,是由GlaxoSmithKline公司研發的一種新型的吸入長效抗膽堿藥物，可單用或與其他藥物聯合使用，用于慢性阻塞性肺病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，簡稱COPD）患者氣道阻塞的長期維持治療。

烏美溴銨化學結構式：

現有文獻報道的烏美溴銨的中間體均為(1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-4-基)(二苯基)甲醇的游離堿（Ⅵ），其化學結構式為：

【1】GlaxoSmithKline申請的化合物專利CN1976701A（WO2005104745）、J.Med.Chem.2009,52,2493-2505、CN104619706A，以及其他相關制備專利US7439393、US7488827、US7498440及US7361787中均報道了(1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-4-基)(二苯基)甲醇游離堿（Ⅵ）的制備方法，即采用鋰試劑為親核加成試劑與1-氮雜雙環[2.2.2] 辛烷-4-甲酸乙酯進行反應，反應溫度需控制-78℃~5℃，鋰試劑價格高、難儲存、使用條件苛刻、成本相對較高。其中CN104619706A公開的反應方程式如下：

【2】WO2005104745及J.Med.Chem.2009,52,2493-2505報道了(1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-4-基)(二苯基)甲醇游離堿（Ⅵ）類似物的合成方法，含有取代基的苯基進行格氏反應，不需低溫，但反應時間較長，需60℃反應16h，用飽和氯化銨淬滅反應，濃縮、萃取后再濃縮得到固體，后處理復雜，且報道的產物的純度較低。

【3】最接近的現有技術為安徽德信佳生物醫藥有限公司的專利CN105461710A中報道的以1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-4-甲酸乙酯與格氏試劑反應，該專利公開的內容的不足之處在于：其后處理方法為用水淬滅，再萃取得到(1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-4-基)(二苯基)甲醇游離堿（Ⅵ），操作煩瑣，收率低，質量差，報道的最高收率只有54.2%。

【4】GlaxoSmithKline申請的專利WO2005104745中公開了烏美溴銨的合成路線是以(1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-4-基)(二苯基)甲醇游離堿（Ⅵ）為起始原料，與芐基-2-溴乙基醚（Ⅲ）在溶劑CH₃CN/CHCl₃體系中60℃反應16h或24h，不但反應時間較長，而且收率最高只有43.3%。