[發(fā)明專利]一種含2-苯色滿母核的化合物及其制備方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201711425594.0 | 申請日： | 2017-12-25 |
| 公開（公告）號： | CN108129438A | 公開（公告）日： | 2018-06-08 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 萬升標(biāo);王興凱;李福星 | 申請（專利權(quán)）人： | 中國海洋大學(xué) |
| 主分類號： | C07D311/62 | 分類號： | C07D311/62;C07D405/12;A61P35/00;A61P35/02 |
| 代理公司： | 青島海昊知識產(chǎn)權(quán)事務(wù)所有限公司 37201 | 代理人： | 王鐸 |
| 地址： | 266100 山*** | 國省代碼： | 山東;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 母核 色滿 制備 合成 胰腺癌 前列腺癌 化合物結(jié)構(gòu) 生物利用度 二溴乙烷 合成路線 甲基哌嗪 堿性基團(tuán) 起始原料 一步合成 骨髓瘤 結(jié)腸癌 縮合劑 抑制劑 乳腺癌 產(chǎn)率 嗎啉 藥性 哌啶 白血病 治療 開發(fā) | ||
本發(fā)明公開了一種含2?苯色滿母核的化合物及其制備方法，其特征在于所述化合物結(jié)構(gòu)如通式（I）所示：（Ⅰ）。本發(fā)明所涉及化合物在結(jié)構(gòu)上增加了具有良好成藥性的哌啶、嗎啉、甲基哌嗪等堿性基團(tuán)以提高P?gp抑制劑的水溶性和生物利用度。這些化合物可進(jìn)而開發(fā)用于治療乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、白血病、骨髓瘤、胰腺癌等的藥物。在合成方法上，利用縮合劑EDC，DMAP等一步合成，針對較難合成的化合物17，18，19，利用1，2?二溴乙烷為起始原料，縮短了合成路線，提高了反應(yīng)的產(chǎn)率。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種含2-苯色滿母核的化合物及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)
腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥(multidrug resistance,MDR)使得腫瘤化療面臨嚴(yán)重挑戰(zhàn)。藥物外排泵是腫瘤多藥耐藥最重要機制之一。藥物外排泵屬于一組ABC超家族跨膜蛋白，與ATP結(jié)合并由ATP提供能量對抗腫瘤藥物產(chǎn)生外排作用，有三種ABC膜蛋白與腫瘤多藥耐藥密切相關(guān)，即哺乳動物轉(zhuǎn)運蛋白P-糖蛋白(P-gp；MDR1；ABCB1)、乳腺癌耐藥蛋白BCRP(ABCG2or MXR)和多藥耐藥相關(guān)蛋白MRP1(ABCC1)。由于P-gp蛋白在多種腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)，因此，對P-gp蛋白抑制劑的研究尤為重要。
通過高通量篩選和活性化合物的結(jié)構(gòu)改造等方法發(fā)現(xiàn)了多種P-gp抑制劑，包括第一代維拉帕米和第二代PSC-833等藥物。第三代抑制劑包括tariquidar(XR-9576)、zosuquidar(LY335979)、laniquidar(R101933)和OC144-093等，克服了一、二代抑制劑活性低和毒副作用大的缺點，且XR-9576等正在進(jìn)行抗乳腺癌三期臨床試驗，顯示出良好的臨床應(yīng)用前景。盡管如此，目前仍然沒有低毒高效的P-gp抑制劑可供臨床使用。主要研究難點是P-gp抑制劑的準(zhǔn)確結(jié)合區(qū)和結(jié)合位點目前還未知，因此結(jié)合計算機輔助全新設(shè)計P-gp抑制劑難以取得理想效果。
針對這一研究現(xiàn)狀，新的研究思路是對低毒的天然產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造獲得低毒的P-gp抑制劑，如黃酮類、兒茶素類、姜黃素和海洋片螺素類等結(jié)構(gòu)類似物都顯示潛在的P-gp抑制活性。公開號為102603692A的中國專利公開了一種抗腫瘤多藥耐藥抑制劑色滿和色烯衍生物及，其對低毒天然產(chǎn)物兒茶素進(jìn)行了結(jié)構(gòu)優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)了8個高效無毒的抑制P-gp的抗腫瘤多藥耐藥苗頭化合物，抗耐藥EC50達(dá)到140.0-280.0nM。
在現(xiàn)有技術(shù)中，合成的含有苯并吡喃－3－醇酯化衍生物結(jié)構(gòu)的兒茶素類化合物具有的抗腫瘤多藥耐藥活性通常比較低，而且化學(xué)和生物代謝不穩(wěn)定。
發(fā)明內(nèi)容
針對上述問題，本發(fā)明的目的是提供一種具有更高的抗腫瘤多藥耐藥活性、低毒高效的含2-苯色滿母核的化合物，作為P-gp抑制劑具有高的水溶性和生物利用度。
本的另一個目的是提供一種合成路線更短，反應(yīng)產(chǎn)率更高的含2-苯色滿母核的化合物的制備方法。
為了完成本發(fā)明之目的，本發(fā)明采用了如下技術(shù)方案：
本發(fā)明對含有含2-苯色滿母核的化合物結(jié)構(gòu)的兒茶素類化合物進(jìn)一步優(yōu)化，設(shè)計和合成了一系列新P-gp抑制劑，以提高P-gp抑制劑的水溶性和生物利用度。本發(fā)明還首次合成了具有良好溶解性的含哌啶、嗎啉等堿性含氮雜環(huán)側(cè)鏈的含2-苯色滿母核的化合物。
本發(fā)明所述含2-苯色滿母核的化合物結(jié)構(gòu)如通式(I)所示：
其中2位構(gòu)型為R型或S型，3位構(gòu)型為R型或S型；R1～R9分別為氫、羥基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基、氟、苯甲酰基、苯甲酰胺基中的一種或多種；X為氧；Y為氫或如通式(Ⅱ)或(Ⅲ)或(Ⅳ)所示的結(jié)構(gòu)：
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