[發明專利]3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羥基雄甾-17-酮制備中位置異構體的循環利用方法

有效

• 申請號: 201711422783.2
• 申請日: 2017-12-25
• 公開（公告）號: CN109956989B
• 公開（公告）日: 2021-11-19
• 發明（設計）人: 湯杰;戴龍華;楊帆;劉婷;于麗芳;李慧
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00
• 代理公司: 上海德禾翰通律師事務所 31319
• 代理人: 夏思秋

本發明公開了一種利用3β?乙酰氧基雄甾?5?烯?17?酮制備3β?乙酰氧基?5α?氯?6β?羥基雄甾?17?酮加成反應過程中的固體廢棄物3β?乙酰氧基?6β?氯?5α?羥基雄甾?17?酮為原料，經消除環合、還原消除兩步反應再循環生成3β?乙酰氧基雄甾?5?烯?17?酮的方法。本發明的方法可以使得3β?乙酰氧基?5α?氯?6β?羥基雄甾?17?酮制備過程中的副產物有效回收再利用，合成方法操作簡單方便，反應條件溫和，環境友好并由此降低了3β?乙酰氧基雄甾?5?烯?17?酮制備3β?乙酰氧基?5α?氯?6β?羥基雄甾?17?酮的生產成本。

技術領域

本發明屬于有機化合物制備技術領域，涉及3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮加成反應副產物的循環再利用。具體涉及一種利用3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮加成反應制備3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羥基雄甾-17-酮過程中產生的副產物3β-乙酰氧基-6β-氯-5α-羥基雄甾-17-酮循環再利用制備3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮的方法。

背景技術

化合物3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羥基雄甾-17-酮是制備系列19-去甲甾體藥物如特拉司酮、諾孕美特、炔諾酮系列藥物、米非司酮等，以及雌激素藥物如雌酚酮、雌二醇、雌三醇等的重要中間體。

長期以來，3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羥基雄甾-17-酮廣泛采用3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮為原料、低溫條件下在Ca(OCl)₂/乙醚/醋酸反應體系或三氯異氰尿酸/丙酮體系中的反應方法制備(文獻如①J.Chem.Soc.(Japan),1943,64,981；②Experientia1962,18,464-6；③J.Org.Chem.,1963,28,1573-1575；④CN101851262；⑤CN102443038等)，反應如式(a)所示：

反應式(a)

而3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮在上述條件下的加成反應，除了生成主產物3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羥基雄甾-17-酮之外，同時會生成副產物，形成固體廢棄物污染環境。

發明內容

本發明人發現，3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮在制備3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羥基雄甾-17-酮的過程中，3β-乙酰氧基-6β-氯-5α-羥基雄甾-17-酮是主要副產物之一。本發明要解決的技術問題是提供副產物3β-乙酰氧基-6β-氯-5α-羥基雄甾-17-酮的循環再利用方法。本發明通過以下技術方案解決副產物3β-乙酰氧基-6β-氯-5α-羥基雄甾-17-酮循環再利用制備3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮的問題。

本發明提出的副產物3β-乙酰氧基-6β-氯-5α-羥基雄甾-17-酮循環再利用制備3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮的方法，以從3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮加成反應固體廢棄物中獲得的3β-乙酰氧基-6β-氯-5α-羥基雄甾-17-酮為原料，經消除環合、還原消除兩步反應，即可制得3β-乙酰氧基雄甾-5-烯-17-酮。

本發明上述制備方法的反應過程如反應式(I)所示：

反應式(I)

本發明方法包括如下步驟：

(1)消除環合反應：在有機溶劑中，3β-乙酰氧基-6β-氯-5α-羥基雄甾-17-酮、堿在加熱條件下進行消除環合反應，得3β-乙酰氧基-5α,6α-環氧雄甾烷-17-酮；反應過程如反應式(1)所示：

反應式(1)

(2)還原消除反應：3β-乙酰氧基-5α,6α-環氧雄甾烷-17-酮溶于有機溶劑中，加入還原劑、助劑和酸，加熱條件下進行還原消除反應，得目的產物3β‐乙酰氧基雄甾‐5‐烯‐17‐酮；反應過程如反應式(2)所示：