[發(fā)明專利]使用BCL-9的安定的α螺旋將癌癥中失調(diào)WNT信號傳遞訂為目標(biāo)

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711420142.3
• 申請日: 2012-04-16
• 公開（公告）號: CN108276490B
• 公開（公告）日: 2022-07-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: L·D·瓦倫斯基;R·卡拉斯科;G·H·伯德
• 申請（專利權(quán)）人: 達(dá)納-法伯癌癥研究所有限公司
• 主分類號: C07K14/82
• 分類號: C07K14/82;G01N33/68;G01N33/574;A61K45/06;A61K38/17;A61P35/00;A61P35/04;A61P35/02;A61P17/02;A61P9/00
• 代理公司: 北京戈程知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

1.一種醫(yī)藥組成物，包括：

(i)BCL9的HD2結(jié)構(gòu)域BCL9-HD2的結(jié)構(gòu)約束的肽，包括烴裝訂或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中所述結(jié)構(gòu)約束的肽由氨基酸序列LSQEQLEHRERSLXTLRXIQRBLF(SEQ ID NO:4)所組成，其中B為正亮氨酸，以及其中X為具有烯烴側(cè)鏈的非天然氨基酸，且進(jìn)一步辨識藉由烴裝訂而聯(lián)結(jié)的氨基酸殘基，

(ii)一種或多種預(yù)防及/或治療癌癥的另外的治療劑，以及

(iii)醫(yī)藥上可接受的載體、佐劑或載體。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組成物，其中所述一種或多種另外的治療劑是抗癌癥劑或血管生成抑制劑。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)藥組成物，其中所述一種或多種另外的治療劑是5-氟尿嘧啶或艾霉素。

4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)藥組成物，其中所述結(jié)構(gòu)約束的肽和另外的治療劑共同聯(lián)結(jié)而形成雙官能性化合物。

5.一種包括烴裝訂的BCL9的HD2結(jié)構(gòu)域BCL9-HD2的結(jié)構(gòu)約束的肽用于制備治療受試者的BCL9/β-聯(lián)蛋白結(jié)合介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物的用途，其中所述結(jié)構(gòu)約束的肽由氨基酸序列LSQEQLEHRERSLXTLRXIQRBLF(SEQ ID NO:4)所組成，其中B為正亮氨酸，以及其中X為具有烯烴側(cè)鏈的非天然氨基酸，且進(jìn)一步辨識藉由烴裝訂而聯(lián)結(jié)的氨基酸殘基，其中所述疾病或病癥是結(jié)腸直腸癌、多發(fā)性骨髓瘤或骨髓瘤。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中所述藥物與另外的治療劑、輻射或化療合并給藥。

7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的用途，其中所述受試者已經(jīng)辨識為需要BCL9/β-聯(lián)蛋白交互作用或Wnt訊息傳遞的抑制劑。

8.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的用途，其中所述另外的治療劑是抗癌癥化合物。

9.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的用途，其中所述結(jié)構(gòu)約束的肽和所述另外的治療劑是同時或依序地給藥。

10.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的用途，其中所述結(jié)構(gòu)約束的肽和所述另外的治療劑共同連結(jié)而形成雙官能性化合物。

11.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的用途，其中所述受試者是人類。

12.一種辨識抑制BCL9與β-聯(lián)蛋白的結(jié)合的化合物的方法，包括以下步驟：使BCL9的HD2結(jié)構(gòu)域BCL9-HD2的結(jié)構(gòu)約束的肽，包括烴裝訂，與β-聯(lián)蛋白接觸，以及接著篩選破壞所述的結(jié)構(gòu)約束的肽與β-聯(lián)蛋白之間的交互作用的小分子或化合物，其中所述結(jié)構(gòu)約束的肽由氨基酸序列LSQEQLEHRERSLXTLRXIQRBLF(SEQ ID NO:4)所組成，其中B為正亮氨酸，以及其中X為具有烯烴側(cè)鏈的非天然氨基酸，且進(jìn)一步辨識藉由烴裝訂而聯(lián)結(jié)的氨基酸殘基。