[發明專利]一種含有燈盞花乙素的注射液的制備方法

有效

• 申請號: 201711419730.5
• 申請日: 2017-12-25
• 公開（公告）號: CN109953945B
• 公開（公告）日: 2021-10-08
• 發明（設計）人: 林艷和;杜江
• 申請（專利權）人: 云南生物谷藥業股份有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/7048;C07H17/07;C07H1/08
• 代理公司: 北京遞進知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11414
• 代理人: 郭超棟;田豐

本發明提供了一種含有燈盞花乙素的注射液的制備方法，以燈盞細辛為原料，依次采用了水回流提取，強堿、弱堿、強酸、乙醇沉淀，快速得到高純度的燈盞花乙素，整個過程精確控制溫度和pH的范圍，僅采用乙醇一種有機溶劑，提高了制備方法的安全性和燈盞花乙素的質量；本發明還采用一種所述燈盞花乙素配制的注射液，制備成本低、操作簡單等優點，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種含有燈盞花乙素的注射液制備方法，屬于植物提取領域和制劑領域。

技術背景

燈盞花素是從燈盞花Erigeron breviscapus(Vant.)Hand-Mazz中分離出的黃酮類有效成分，主要成分為燈盞花乙素(又名燈盞乙素，野黃芩苷，以下簡稱乙素)，化學命名為4’，5，6-三羥基黃酮-7-O-葡萄糖酸苷。根據藥典委2013年8月公示的燈盞花素質量標準修訂，用于注射級的燈盞花乙素含量需大于91％。

以往的授權發明專利精制燈盞花乙素多是由燈盞花素粗品經過精制后獲得，而燈盞花素粗品又多是用醇提、堿溶、酸沉或者直接堿泡、滲漉、酸沉等方式獲得，絕大多數都要使用丙酮等有機試劑。精制后成品常常無法達到注射級燈盞花素的水平。

現有的燈盞花素注射液，無論是執行衛生部標準(WS3-B-3822-98)，還是企業標注，都要加入乙二胺四醋酸二鈉(依地酸二鈉)、碳酸氫鈉溶液、甘油、維生素C、亞硫酸鈉等調節輔料，乙二胺四醋酸二鈉(EDTA-2NA)收載于FDA《非活性組分指南》，可用于非注射和注射給藥，會與人體內的鈣離子形成螯合物，引起低血鈣等癥狀，《中華人民共和國藥典》2015版收載了依地酸二鈉為藥用輔料，但尚未收錄注射劑中依地酸二鈉的控制標準。由于輔料的加入，通常燈盞花乙素注射劑的安全有效的濃度為5-100μg/ml。輔料的使用不當也會使藥物的安全性受到影響，例如中藥注射液中吐溫-80的加入引起的大范圍不良反應發生。維生素C，亞硫酸鈉等試劑加入注射液中也會增加注射液的用藥安全問題。因而對于藥物而言，沒有必要的輔料添加越少越好。

因此工業上需求一種不需要丙酮加入，且能直接獲得注射級燈盞花乙素的制備方法，并且使用該成品，不需要加各種藥物輔料，僅需調節pH值充氮保護即可獲得在完全最終滅菌(121℃，15分鐘)穩定的燈盞花乙素注射液。

發明內容

針對上述技術問題，發明人提供了一種含有燈盞花乙素的注射液的制備方法，其中，該制備方法由以下步驟組成：

1)稱取燈盞細辛，水回流，得到提取液，濃縮為浸膏；

2)將步驟1)所述浸膏在50-60℃下用稀強堿溶液溶解至pH6.0-7.5，加入滑石粉，攪拌，過濾，得到濾液，濾液加稀強酸調pH值至1-3，靜置后過濾，得到沉淀，水洗沉淀，過濾至濾液中性；

3)將步驟2)所得沉淀用3-4倍質量的水制成混懸液，加入弱堿溶液，加熱至50-60℃，攪拌溶解；待沉淀溶解完全，加入乙醇，使乙醇濃度達到60％-70％，降溫，靜置，過濾，得到醇沉沉淀；

4)將步驟3)所述醇沉沉淀中，加入30-40倍質量的60％-70％乙醇，加熱至50-60℃，加入弱堿溶液溶解沉淀，加入稀強酸，調節pH至2.0-3.0，降溫，過濾，得到沉淀，水洗沉淀，過濾至濾液中性，得到二次酸沉沉淀；

5)將步驟4)所述二次酸沉沉淀加8-12倍質量的水制備為混懸液，加入稀強堿溶液，調節pH值至6.5-7.5，加熱至50-60℃，過濾，得到濾液，將濾液升溫至50-60℃，向濾液中加入稀強酸，調節pH至4.0-5.0，過濾得到沉淀，水洗沉淀，過濾至濾液中性，得到三次酸沉沉淀；

6)將步驟5)所述的三次酸沉沉淀加入8-12倍質量的70-80℃水攪拌，加入稀強堿溶液，調節pH至6.5-7.5，加入乙醇使乙醇濃度達到75％-85％，加入稀強酸，調節pH至4.0-5.0，降溫析出沉淀，過濾，將沉淀水洗，過濾，至濾液無色，得到醇溶酸沉沉淀；