[發明專利]鹽酸納美芬鼻腔給藥制劑

在審

• 申請號: 201711416337.0
• 申請日: 2017-12-25
• 公開（公告）號: CN109953952A
• 公開（公告）日: 2019-07-02
• 發明（設計）人: 王旭寧
• 申請（專利權）人: 王旭寧
• 主分類號: A61K9/12
• 分類號: A61K9/12;A61K47/40;A61K47/32;A61K47/22;A61K31/485;A61P39/02;A61P9/10;A61P11/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供的經鼻腔給藥的納美芬制劑包括鹽酸納美芬、納美芬游離堿或醫藥上可接受的納美芬的其它藥用鹽和吸收促進劑劑。大量實驗表明，根據本發明的鼻腔給藥制劑通過鼻粘膜途徑，將藥物吸收，而進入血液循環發揮作用，具有性能穩定、質量可控、對鼻粘膜無刺激的優點。本發明提供的鼻腔給藥制劑可用于抗休克、手術中的麻醉過量搶救、嗎啡類藥物中毒和毒品依賴者的診斷，急性酒精中毒，腦梗塞，新生兒窒息和藥物中毒等應激性疾病的預防或治療的經鼻給藥制劑。

技術領域

本發明涉及鼻腔給藥制劑，具體講涉及鹽酸納美芬鼻腔給藥制劑。

背景技術

鹽酸納美芬(nalmefene hydrochloride)為阿片拮抗劑，由美國Ivax/Ohmeda公司創制，1995年在美國上市。是繼納絡酮(NALOXONE)和納曲酮(Naltrexone)之后合成的又一新的純阿片受體拮抗劑。它與阿片受體μ、κ、δ均能結合，其中與μ受體結合作用最強。

鹽酸納美芬為純阿片受體拮抗劑，是水溶性納曲酮的衍生物，其6位亞甲基的化學結構，使它表現出生理活性更強，更易穿透生物膜的特性。它的血漿清除半衰期(t_1/2)為8.2-8.9h，與同類化合物納曲酮(F＝5％-20％，t_1/2＝2-5h)和納曲酮(F＝0％-5％，t_1/2＝1.5h)相比，其藥理作用時間長、作用強度大。毒副作用較低。雖在較大劑量時有輕微的頭痛、倦怠、視力模糊等，但無明顯不良反應，因此，越來越受到研究者的關注。1984年Katovich等人用納美芬在大鼠模型上對嗎啡所產生的依賴進行拮抗，結果表明，按每公斤0.001、0.005、0.01、0.02或0.1mg納美芬用量下均有顯著效果。1995年經美國FDA批準，納美芬可用于手術后逆轉阿片類藥物引起的不良反應如呼吸抑制、血壓降低等。

目前臨床上，含鹽酸納美芬的制劑為口服給藥的口服制劑及靜脈和肌肉給藥的注射劑。對1750例病人經注射給藥，臨床試驗表明未發現其導致疾病或死亡(personalcommunication，S Fein，Anaquest，Inc，May 1991)；口服納美芬 25、50、100mg時，不產生嗎啡樣作用(瞳孔縮小、欣快感等)，沒有濫用潛能。實驗表明，鹽酸納美芬和納美芬具有作用時間長、生物利用度高、副作用少的特點，已用于拮抗麻醉性鎮痛劑引起的呼吸抑制和用于心力衰竭、休克、酒精中毒、成癮等的治療。

實踐還證明，臨床上使用的鹽酸納美芬劑注射劑和口服制劑雖有一定治療效果，但起效慢，給藥后30分鐘起效，t_max 1.5小時以上。而經靜脈和肌肉注射給藥，又必須有專業醫護人員進行操作。對于要求在第一時間下及時方便給藥的危重和昏迷的病人，以及在家發病的患者而言，提供一種除注射、口服外的給藥途徑，或者說多提供一種可供選擇的給藥途徑無疑顯得十分必要。

發明內容

雖然US 4,880,813號美國專利披露了一種含納美芬的溶液經鼻腔給藥，但其中披露地是用以治療過敏性鼻煙，針對過敏性鼻炎的局部治療。此外，沒有記載進一步提高治療效果的諸如滲透壓調節劑、吸收促進劑、增稠劑一類助劑。或者說，由于未使用吸收促進劑，滲透壓調節劑等，局部治療，不能完全吸收到體內而全身發揮作用。

本發明的目的是克服已知鹽酸納美芬制劑的不足，開發新的鹽酸納美芬劑形，非注射途徑和口服途徑給藥，而全身發揮作用，有利益醫生，患者方便，用藥快速。本發明人已通過廣泛深入研究，現已發現將納美芬或其藥用鹽與吸收促進劑，滲透壓調節劑，增稠劑，防腐劑，或其它藥用輔料配成經鼻腔給藥，可有效地避免鹽酸納美芬口服生物利用度低，用藥劑量大，同時又避免了注射給藥的不順應性。

大量實驗表明，根據本發明的鼻腔給藥制劑通過鼻粘膜途徑，將藥物吸收，而進入血液循環發揮作用，具有性能穩定、質量可控、對鼻粘膜無刺激的優點。

本發明具有吸收迅速，生物利用度高，療效確切，使用方便的特點，每次用藥劑量可根據需要在0.1mg-40mg范圍內調整。