[發明專利]含哌嗪基和哌嗪三唑類結構化合物、制備方法及其用途

在審

• 申請號: 201711409935.5
• 申請日: 2017-12-23
• 公開（公告）號: CN107936027A
• 公開（公告）日: 2018-04-20
• 發明（設計）人: 郭會軍
• 申請（專利權）人: 廣東賽博科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61P29/00;A61P37/02;A61P35/00
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及SSAO抑制劑的領域。具體地講，本發明涉及對抑制SSAO具有治療作用的一類含哌嗪基和哌嗪三唑類化合物、其制備方法，以及在制藥上的用途。

背景技術

氨基脲敏感性胺氧化酶(semicarbazide-sensitive amine oxidase,SSAO)活性是由血管粘附蛋白-1(Vascular Adhesinon Protein-1,VAP-1)或含銅胺氧化酶(Amone Oxidase,Copper Containing 3,AOC3)所表現的酶活性，所述酶屬于含銅胺氧化酶家族(EC.1.4.3.6)。因此，SSAO酶的抑制劑也可調節VAP-1蛋白的生物學功能。該酶家族的成員對氨基脲的抑制敏感，并且將二價銅離子和來源于蛋白質的羥基多巴醌(topa quinine,TPQ)輔因子用于從伯胺到醛、過氧化氫和氨的氧化脫氨。

人SSAO的已知底物包括內源性甲胺和氨基丙酮，以及一些外源性胺例如芐胺(Lyles，Int.J.Biochem.Cell Biol.,1996,28,259-274)。與其他含銅胺氧化酶類似，DNA序列分析和結構測定表明，與組織結合的人SSAO為同型二聚體糖蛋白，其由兩個90-100kDa的亞基組成，通過單個N端跨膜結構域錨定于質膜(Morris,et al.J.Biol.Chem.,1997,272,9388-9392)。

在多種組織(包括血管和非血管平滑肌組織、內皮和脂肪組織)中已發現SSAO活性(Lewinsohn,Braz.J.Med.Biol.Res.,1984,17,223-256)。此外，SSAO蛋白還發現于血漿中并且這種可溶形式似乎與組織結合形式具有類似的性能(Kurkijarvi,et al.J.Immunol.,1998,161,1549-1557)。最近已表明，人和嚙齒類動物的循環中SSAO來源于組織結合形式(Stolen,et al.Circ.Res.,2004,95(1),50-57)。

這種豐富的酶的精確生理作用尚未被完全確定，但是似乎SSAO及其反應產物在細胞信號轉導和調節中可能有數種功能。例如，最近的發現表明，SSAO在GLUT4介導的葡萄糖攝取(Morin,et al.J.Pharmacol.Exp.Ther.,2001,297,563-572)和脂肪細胞分化(Fontana,Biochem.J.,2001,356,769-777)中都發揮作用。此外，SSAO還表現出參與炎癥過程，其中SSAO充當白細胞的粘著蛋白(Salmi&Jalkanen,Trends Immunol.,2001,22,211-216)并且還可能在結締組織基質產生和維持中發揮作用(Goktiirk,et al.Am.J.Pathol.,2003,163(5),1921-1928)。而且，最近已發現了SSAO與血管發生之間的聯系(Noda,et al.FASEB J.,2008,22(8),2928-2935)，并且基于該聯系，預計SSAO抑制劑具有抗血管發生作用。

對人類的許多研究已證實，在諸如充血性心力衰竭、糖尿病、阿爾茲海默病和炎癥的病癥中，血漿中的SSAO活性升高(del MarHernandez,et al.Neurosci.Lett.,2005,384(1-2),183-187)。這些酶活性改變背后的機制并不清楚。有人提出，由內源性胺氧化酶產生的活性醛和過氧化氫促進心血管疾病、糖尿病并發癥和阿爾茲海默病的發展(Jiang,et al.Neuropathol.Appl.Neurobiol.,2008,34(2),194-204)。此外，SSAO的酶活性涉及炎癥部位的白細胞外滲過程，其中SSAO已表現出在血管內皮上高表達。因此，已表明SSAO的抑制劑在預防糖尿病并發癥和炎性疾病中具有治療價值(Salter-Cid,et al.J.Pharmacol.Exp.Ther.,2005,315(2),553-562)。