[發(fā)明專利]塞替派晶型I及其制備方法和用途

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201711407461.0
• 申請日: 2017-12-22
• 公開（公告）號: CN109956972A
• 公開（公告）日: 2019-07-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王康;宿磊;張亨利;蘇繼平;傅霖;陳剛
• 申請（專利權(quán)）人: 四川科瑞德凱華制藥有限公司
• 主分類號: C07F9/564
• 分類號: C07F9/564;A61K31/675;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 成都高遠(yuǎn)知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;張娟

本發(fā)明提供了塞替派晶型I及其制備方法和用途，所述晶型的X射線粉末衍射中，2θ衍射角度在8.0±0.2°、14.2±0.2°、14.5±0.2°、15.8±0.2°、16.2±0.2°、16.9±0.2°、18.2±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°、23.6±0.2°、23.9±0.2°、27.2±0.2°處有特征峰。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明制備得到的塞替派晶型I具有更好的穩(wěn)定性，以及更快的溶解速率。并且本發(fā)明的制備方法采用無致癌性、低毒性的單一溶劑作為重結(jié)晶溶劑，有利于改善生產(chǎn)環(huán)境、保護(hù)工人健康、提高原料藥的安全性，具有廣闊的市場應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及塞替派晶型I及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

塞替派(Thiotepa)即N,N',N”-三乙撐硫代磷酰胺，是乙烯亞胺類烷化劑的代表。其為細(xì)胞周期非特異性藥物，對增殖細(xì)胞的各時期均有影響。臨床上用于治療癌癥，包括喉癌、肺癌、肝癌、胃癌、腸癌、宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌、食道癌、膀胱癌、甲狀腺癌、慢性白血病、惡性黑色素瘤等。

目前，現(xiàn)有技術(shù)制備得到的塞替派對光和熱較敏感，容易發(fā)生聚合反應(yīng)而失效，并且固體溶解速率較慢。且目前報道的制備塞替派晶體的方法也并不理想，例如：GB894820A公開了塞替派的合成方法，產(chǎn)品用石油醚重結(jié)晶純化，熔點53-54℃。文獻(xiàn)(Journal of theChemical Society A:Inorganic,Physical,Theoretical 1969,16:2309-2312)報道塞替派的單晶結(jié)構(gòu)，所用晶體從石油醚中結(jié)晶而得，熔點約為52℃。由于石油醚是混合物，成分復(fù)雜，含有不飽和烴、芳香烴、硫化物、酸性物質(zhì)和不揮發(fā)物等雜質(zhì)，無法準(zhǔn)確測定溶劑殘留量，對原料藥的質(zhì)量控制相當(dāng)不利。文獻(xiàn)(Biological Mass Spectrometry 1987,14(4):143-148)研究了塞替派的水解，所用晶體是在苯-正己烷混合溶劑中兩次重結(jié)晶(4:1和5:1)得到的。由于苯是可致癌且對人和環(huán)境有害的溶劑，原料藥合成工藝中盡可能避免使用，溶劑殘留限度低至2ppm。

因此，現(xiàn)在急需開發(fā)出一種制備方法安全無毒，穩(wěn)定性更好和溶解速率更快的塞替派晶體。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了塞替派晶型I及其制備方法。

本發(fā)明首先提供了一種塞替派晶型I，其特征在于：所述晶型的X射線粉末衍射中，2θ衍射角度在8.0±0.2°、14.2±0.2°、14.5±0.2°、15.8±0.2°、16.2±0.2°、16.9±0.2°、18.2±0.2°、20.2±0.2°、20.6±0.2°、23.6±0.2°、23.9±0.2°、27.2±0.2°處有特征峰。

進(jìn)一步地，所述X射線粉末衍射中，2θ衍射角度還在19.2±0.2°、24.2±0.2°、25.4±0.2°、25.7±0.2°、28.0±0.2°、29.9±0.2°處有特征峰。

進(jìn)一步地，該晶型的X射線粉末衍射中，2θ衍射角度特征峰的相對強度值為：

進(jìn)一步地，該晶型的熔點為51-52℃。

本發(fā)明還提供了制備塞替派晶型I的方法，它包括以下步驟：

(1)將塞替派溶解于有機溶劑中，所述有機溶劑不選自石油醚或苯中的任一種或其組合；

(2)于-20～20℃結(jié)晶；

(3)分離出晶體，干燥即得。

進(jìn)一步地，步驟(1)中的溶解過程中，溫度為10℃至溶劑的回流溫度。

進(jìn)一步地，步驟(1)中，所述溶劑選自正戊烷、正己烷、環(huán)己烷、正庚烷、環(huán)庚烷、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃。