[發明專利]美羅培南和雙氯青霉素鈉的聯用在抗分枝桿菌感染中的應用

在審

• 申請號: 201711404683.7
• 申請日: 2017-12-22
• 公開（公告）號: CN108042536A
• 公開（公告）日: 2018-05-18
• 發明（設計）人: 楊海濤;高帆;劉祥;張曉玲;張晴晴;陳榕;王澤方;陳成;張瑞
• 申請（專利權）人: 天津國際生物醫藥聯合研究院
• 主分類號: A61K31/431
• 分類號: A61K31/431;A61K31/407;A61P31/04;A61P31/06
• 代理公司: 北京德恒律治知識產權代理有限公司 11409
• 代理人: 章社杲;盧軍峰

本發明提供了一種針對恥垢分枝桿菌(Mycobacterium Smegmatis)的雙藥聯用組合，該雙藥聯用組合為美羅培南和雙氯青霉素鈉，對恥垢分枝桿菌具有顯著的抑制活性，因此本發明提供的雙藥聯用組合能夠用來制備針對分枝桿菌的聯用藥，有望成為抗分枝桿菌感染的潛在藥物。

技術領域

本發明涉及藥學的技術領域，具體內容為美羅培南和雙氯青霉素鈉的聯用在抗分枝桿菌感染中的應用。

背景技術

分枝桿菌屬于含分枝菌酸類的放線菌，主要特點是細胞壁含有大量脂質，主要是分枝菌酸。這和其染色性、生長特性、致病性、抵抗力等密切相關。一般不易著色，若經加溫或延長染色時間而著色后能抵抗強脫色劑鹽酸乙醇的脫色，故又稱抗酸桿菌(acid-fastbacilli)。該菌屬無鞭毛、無芽胞、不產生內、外毒素，其致病性和菌體成分有關。引起的疾病都呈慢性，并伴有肉芽腫。其種類較多，可分為結核分枝桿菌復合群、非結核分枝桿菌和麻風分枝桿菌三類。

結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis，Mtb)是引起結核(TB)的致病性細菌，屬于分枝桿菌的一種，主要通過呼吸道傳播，能夠引起咳嗽、胸痛、咯血，呼吸困難等癥狀。健康人感染結核菌并不一定發病，只有在機體免疫力下降時才發病。世界衛生組織(WHO)統計表明，全世界每年發生結核病800～1000萬，每年約有300萬人死于結核病，是造成死亡人數最多的單一傳染病。1993年WHO宣布“全球結核病緊急狀態”，認為結核病已成為全世界重要的公共衛生問題。

結核分枝桿菌于1882年由德國微生物學家Robert Koch發現。在顯微鏡下，結核菌為細長稍彎曲或直的桿菌。結核分枝桿菌是專性需氧菌，生長很緩慢，在固體培養基上，結核菌增代時間為18-20h，培養時間需8天以上至8周，在大部分培養基上菌落呈粗糙型。Mtb具有蠟質細胞壁，對干燥環境以及強酸強堿都具有極強的抵抗力，也不會被多種化學消毒劑滲透。結核菌實際上包括人型、牛型、鼠型和非洲型，為結核分枝桿菌復合群，其中人型、牛型和非洲型為致病菌。

恥垢分枝桿菌是分枝桿菌中的耐酸菌種，長3.0～5.0um，呈桿狀，可用金胺O-羅丹明熒光法染色。Lustgarten于1884年11月首次報道。因為它是“快速生長者”和非致病性的，所以被研究者用來作為一種簡單的模型來研究其他類的分枝桿菌。該菌共有2000多個與結核分枝桿菌同源的基因，并具有與結核分枝桿菌和其他分枝桿菌菌種相同的特有的細胞壁結構。它也能夠和結核分枝桿菌一樣有氧氧化一氧化碳。因此，研究者常用它來對治療結核病的藥物進行表型篩選。

β內酰胺類抗生素已經被證實對細菌有顯著的殺滅作用，但是對于分枝桿菌的抑制作用不明顯。這是因為分枝桿菌編碼的β內酰胺酶能夠使分枝桿菌對β內酰胺類抗生素產生抵抗，通過水解β內酰胺類抗生素的內酰胺鍵而使β內酰胺類抗生素失去作用。因此，臨床上已將β內酰胺類抗生素與β內酰胺酶抑制劑聯用治療細菌感染，經典的聯用組合如阿莫西林克拉維酸、氨芐西林舒巴坦、頭孢哌酮舒巴坦等。已有報道稱美羅培南和克拉維酸鉀的聯用進入了臨床II期。其中，美羅培南是作為一種β內酰胺類抗生素和β內酰胺酶抑制劑克拉維酸聯用抑制結核分枝桿菌。報道中也提到美羅培南在面對β內酰胺酶時水解速率較慢，可以在一定程度上作為β內酰胺酶抑制劑。β內酰胺酶抑制劑目前只有傳統的克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦和近幾年報道的阿維巴坦，而針對分枝桿菌的β內酰胺酶抑制劑更少，亟待更多針對分枝桿菌的β內酰胺酶抑制劑的發現，從而可以與β內酰胺類抑制劑聯用來對抗分枝桿菌感染。本發明的新穎性在于將美羅培南作為β內酰胺酶抑制劑和β內酰胺類抗生素進行聯用，開發針對分枝桿菌感染的新的雙藥聯用療法。

美羅培南，英文名是Meropenem，是一種碳青霉烯類抗生素，它適用于成人和兒童由單一或多種對美羅培南敏感的細菌引起的下列感染:子宮內膜炎發病部位、肺炎(包括院內獲得性肺炎)；尿路感染；婦科感染:如子宮內膜炎和盆腔炎等。

雙氯青霉素鈉，英文名是Dicloxacillin sodium，是一種青霉素類抗生素，它主要用于對青霉素G耐藥或應用其他抗生素治療無效的金黃色葡萄球菌感染的治療。