[發明專利]一種干燥哌庫溴銨的方法

有效

• 申請號: 201711404481.2
• 申請日: 2017-12-22
• 公開（公告）號: CN109956990B
• 公開（公告）日: 2023-02-17
• 發明（設計）人: 傅霖;宿磊;陳剛
• 申請（專利權）人: 四川科瑞德制藥股份有限公司
• 主分類號: C07J43/00
• 分類號: C07J43/00
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;張娟

本發明公開了一種干燥哌庫溴銨的方法，它包括以下步驟：(1)將哌庫溴銨粗品溶于溶劑中，得哌庫溴銨溶液；(2)對溶液進行噴霧干燥，得干燥的哌庫溴銨。本發明提供了一種高效、高收率、產品溶劑殘留合格、產品質量及穩定性良好的哌庫溴銨的新的干燥方法，本發明方法采用高溫噴霧干燥，干燥過程中保持較高的入口溫度和出口溫度，不僅不影響產品質量，而且還解決了產品溶劑殘留超標的問題，制備的哌庫溴銨各項質量指標均符合藥典相關規定。

技術領域

本發明涉及一種干燥哌庫溴銨的方法。

背景技術

哌庫溴銨(Pipecuronium Bromide)，化學名為4,4'-[(2β,3α,5α,16β,17β)-3,17-雙(乙酰氧基)雄甾烷-2,16-亞基]雙(1,1-二甲基哌嗪基)二溴化物，CAS：52212-02-9，分子式C₃₅H₆₂Br₂N₄O₄，分子量：762.7，其結構如式I所示：

哌庫溴銨是甾類長效非去極化肌松劑，其通過與神經遞質乙酰膽堿競爭性結合橫紋肌運動終極板區煙堿樣受體，阻斷運動神經和橫紋肌間的信號傳遞過程。與去極化神經肌肉阻斷劑如琥珀膽堿不同，哌庫溴銨不會引起肌顫。哌庫溴銨無激素活性，應用膽堿酯酶抑制劑可消除哌庫溴銨的神經肌肉阻斷作用。哌庫溴銨的神經肌肉阻斷作用對橫紋肌具有高度選擇性。臨床應用劑量無心血管不良反應，也不釋放組胺。哌庫溴銨代謝主要經腎臟，重復給藥無明顯蓄積作用。哌庫溴銨主要使用于全身麻醉過程中肌肉松弛，多用于時間在40分鐘以上的手術麻醉，特別是應用于心血管疾病患者做心血管或非心血管等手術中，由于其具有肌松效果好、作用持續時間長、無心血管方面副作用、藥理作用安全可靠等特點，在臨床上被廣泛使用。

目前已有較多哌庫溴銨的制備方法的報道，如CN102558276、CN102432662、CN101035801、WO2006/038047、《中國藥物化學雜志》,2008,18,2,115-118等均有報道。CN102558276公開了無定型哌庫溴銨的制備方法，其通過將哌庫溴銨溶解于水中，再用有機溶劑萃取，水層經冷凍干燥后，得到目標產物哌庫溴銨。CN102432662公開了哌庫溴銨晶型的制備方法，其先將哌庫溴銨溶解于有機溶劑中，用活性炭吸附后，再重結晶，最后經減壓干燥，制得哌庫溴銨晶體。CN101035801、WO2006/038047、《中國藥物化學雜志》,2008,18,2,115-118公開了哌庫溴銨的合成方法，通過將制得的中間體4,4′-[3α,17β-二乙酰氧基-5α-雄甾烷-2β,16β-二基]二-(1,1-二甲基哌嗪基)二甲烷磺酸鹽與溴化鋰反應，制得哌庫溴銨粗品，再用丙酮純化，最后經真空干燥，制得哌庫溴銨。

哌庫溴銨由于其結構中含有不穩定基團乙酰氧基，在高溫條件下或長時間處于水環境中，產品易發生降解。現有技術中報道的哌庫溴銨的制備方法中，多是采用真空干燥和冷凍干燥方法來獲得產品。

本發明人在實驗過程中發現，哌庫溴銨在制備過程中容易與有機溶劑形成溶劑合物或是被有機溶劑包裹，采用常規的真空干燥方法，無法將產品的殘留溶劑控制在限度以內；若將干燥溫度升高，干燥時間延長，又會導致產品降解，使得產品不符合藥用質量標準。而采用冷凍干燥方法，同樣無法滿足要求，原因在于冷凍干燥需要在水環境中進行長時間的冷凍干燥。而哌庫溴銨長期置于水中，容易加速產品的降解，使得產品質量無法得到保證。此外，現有技術制備得到的哌庫溴銨，往往穩定性較差，長期儲存條件下，產品易降解，無法保障產品質量。

因此，亟需開發一種產品質量好，溶劑殘留合格，且產品穩定性良好的新的哌庫溴銨干燥方法。

發明內容

為了解決上述問題，本發明提供了一種干燥哌庫溴銨的方法。

本發明提供了一種干燥哌庫溴銨的方法，它包括以下步驟：

(1)將哌庫溴銨粗品溶于溶劑中，得哌庫溴銨溶液；