[發明專利]一種降壓藥(R)?西尼地平的制備方法

在審

• 申請號: 201711403944.3
• 申請日: 2017-12-22
• 公開（公告）號: CN107879971A
• 公開（公告）日: 2018-04-06
• 發明（設計）人: 鄭偉偉
• 申請（專利權）人: 青島辰達生物科技有限公司
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種降壓藥(R)-西尼地平的制備方法，其特征在于，該制備方法包括以下步驟：

1)乙酰乙酸氰基乙酯、間硝基苯甲醛、3-氨基-2-丁烯酸甲氧基乙酯加入異丙醇中回流反應得到外消旋1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-3-(2-氰基乙酯)-5-(2-甲氧基乙酯)；

2)將外消旋1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-3-(2-氰基乙酯)-5-(2-甲氧基乙酯)加入水溶液中，加入脂肪酶作為催化劑攪拌催化反應，反應完畢，反應液酸化過濾得到(R)-1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-5-(2-甲氧基乙酯)；

3)(R)-1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-5-(2-甲氧基乙酯)與肉桂醇酯化反應得到(R)-西尼地平。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，該制備方法更具體地包括以下步驟：

1)乙酰乙酸氰基乙酯、間硝基苯甲醛、3-氨基-2-丁烯酸甲氧基乙酯加入異丙醇中回流反應6～10小時，減壓濃縮，重結晶得到外消旋1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-3-(2-氰基乙酯)-5-(2-甲氧基乙酯)；

2)將外消旋1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-3-(2-氰基乙酯)-5-(2-甲氧基乙酯)加入KH₂PO4/K₂HPO₄緩沖液中，加入脂肪酶作為催化劑升溫至40～50℃攪拌反應4～6小時，反應完畢，過濾，濾液pH至2～4，二氯甲烷萃取，減壓濃縮重結晶得(R)-1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-5-(2-甲氧基乙酯)；

3)(R)-1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-5-(2-甲氧基乙酯)先在二氯甲烷中與氯化亞砜攪拌反應20～30min，然后滴入肉桂醇的二氯甲烷溶液，室溫攪拌酯化反應4～6小時，反應完畢，傾入水中，乙酸乙酯萃取，減壓濃縮，重結晶得到(R)-西尼地平。

3.根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，在步驟1)中，乙酰乙酸氰基乙酯、間硝基苯甲醛、3-氨基-2-丁烯酸甲氧基乙酯的摩爾用量為1：1～1.5：1～1.5。

4.根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，在步驟2)中，相對于1g外消旋1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-3-(2-氰基乙酯)-5-(2-甲氧基乙酯)，所述脂肪酶的用量為0.02～0.15g。

5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，在步驟2)中，相對于1g外消旋1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-3-(2-氰基乙酯)-5-(2-甲氧基乙酯)，所述脂肪酶的用量為0.04～0.1g。

6.根據權利要求1-5所述的制備方法，其特征在于，所述脂肪酶為lipozyme RMIM。

7.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，KH₂PO4/K₂HPO₄緩沖液的濃度為0.05～0.1mol/L。

8.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，在步驟3)中，(R)-1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸-5-(2-甲氧基乙酯與氯化亞砜、肉桂醇的用量摩爾比為1：1.2～1.5：1.5～2.5。