[發明專利]一種氫氧化鋁佐劑及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201711403067.X
• 申請日: 2017-12-22
• 公開（公告）號: CN108066759B
• 公開（公告）日: 2023-01-13
• 發明（設計）人: 李國順;顧美榮;肖海峰;劉建凱
• 申請（專利權）人: 北京民海生物科技有限公司
• 主分類號: A61K39/39
• 分類號: A61K39/39
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王文君;姚自奇

本發明提供了一種氫氧化鋁佐劑及其制備方法與應用。本發明通過混合鋁鹽溶液和氫氧化鈉溶液，再經過0.75％?0.95％的氯化鈉溶液洗換制備獲得。本發明對現有氫氧化鋁佐劑制備工藝進行改進，采用本發明方法可以實現氫氧化鋁佐劑表面電荷和粒徑趨于穩定且pH值更加接近于人體體液pH值，適用于一種或多種抗原的吸附，符合多種疫苗在制劑中的應用需求。

技術領域

本發明屬于疫苗制劑領域，具體涉及一種氫氧化鋁佐劑及其制備方法與應用。

背景技術

鋁佐劑作為疫苗的免疫佐劑，已經使用有90年的歷史了。由于其具有高吸附能力和對一些蛋白類抗原具有較好的吸附性而優于其它佐劑，它也是唯一被美國FDA認證的人用疫苗佐劑。早在1926年，Glenny等發現鋁佐劑與白喉毒素(DT)混懸，明顯增加白喉毒素的免疫原性。目前在用的鋁佐劑主要有氫氧化鋁、磷酸鋁、氫氧化鋁-磷酸鋁混合物。

氫氧化鋁佐劑廣泛用于疫苗制備，其吸附能力是疫苗制備中關鍵指標之一。氫氧化鋁佐劑顆粒均勻細小，比表面積大，才具備高吸附率條件。疫苗制劑中，其吸附率愈高，免疫效果就會越明顯。

氫氧化鋁佐劑制備的方法通常是向鋁鹽溶液中加入堿液，生成中性不帶電荷的Al(H₂O₃)(OH)₃相互聚集而沉淀。氫氧化鋁為兩性化合物，等電點為11.4，因此，在生理pH值情況下使用時帶正電荷，通過靜電引力、疏水等作用力與抗原結合。

發明內容

本發明提供一種氫氧化鋁佐劑及其制備方法與應用，本發明方法使制備出來的氫氧化鋁佐劑粒徑大小、吸附能力等理化性質均與商品化一致。

本發明技術方案如下：

一種氫氧化鋁佐劑的制備方法，包括如下步驟：

1)在攪拌的條件下向0.85-0.95％(質量分數)的氯化鈉溶液中同時滴加1-14％(質量分數)的鋁鹽溶液和0.4-4％(質量分數)的氫氧化鈉溶液，通過調節所述鋁鹽溶液和所述氫氧化鈉溶液的滴加速度維持反應體系pH值范圍為5.5-6.4；待反應體系中鋁離子濃度達到2-10mg/mL時，停止滴加所述鋁鹽溶液；繼續滴加所述氫氧化鈉溶液至反應體系pH值為6.4-7.2，即為滴定終點；

所述鋁鹽為硫酸鋁鉀(KAl(SO₄)·12H₂O)；

2)停止攪拌，待反應體系靜止后，棄去上清，采用0.75-0.95％(質量分數)的氯化鈉溶液進行換液，徹底去除游離的鉀離子、硫酸根離子；

3)濕熱滅菌；

所述濕熱滅菌可采用藥典方法，一般采用121℃，30-60分鐘；

4)濕熱滅菌后，在攪拌的條件下降溫至室溫；即可制得氫氧化鋁佐劑。

本發明所述室溫一般為15-25℃。

進一步地，步驟1)所述攪拌轉速為100-1000rpm，優選為300-700rpm。

進一步地，步驟1)所述氯化鈉溶液的濃度為0.9％(質量分數)。

進一步地，步驟1)所述鋁鹽溶液的濃度為8-10％(質量分數)。

進一步地，步驟1)所述氫氧化鈉溶液的濃度為1-4％(質量分數)，優選為2％。

進一步地，步驟1)通過調節所述鋁鹽溶液和氫氧化鈉溶液的滴加速度維持反應體系pH值范圍為5.9-6.2。

進一步地，步驟1)待所述鋁鹽溶液滴加完后，繼續滴加所述氫氧化鈉溶液至反應體系pH值為6.5-6.8，即為滴定終點。

進一步地，步驟2)采用0.8-0.9％(質量分數)的氯化鈉溶液進行換液。一般置換2-6次即可。