[發明專利]腫瘤血管及M1型巨噬細胞靶向肽及其用途

有效

• 申請號: 201711396421.0
• 申請日: 2017-12-21
• 公開（公告）號: CN108178783B
• 公開（公告）日: 2021-05-14
• 發明（設計）人: 曹之憲;李志杰;李龍飛;李明星
• 申請（專利權）人: 西南醫科大學
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/00;C12N15/11;A61K47/42;A61P29/00;A61P35/00;A61P1/00;A61P1/04;A61P9/10;A61P19/02
• 代理公司: 成都虹橋專利事務所(普通合伙) 51124
• 代理人: 梁鑫

本發明屬于分子生物學技術領域，具體涉及一種腫瘤血管及M1型巨噬細胞靶向肽及其用途。針對用作制備診斷或治療腫瘤藥物的小分子靶向肽缺乏的問題，本發明提供了一種腫瘤血管及M1型巨噬細胞靶向肽TCP?2及其載體。該小分子靶向肽具有如Seq ID NO：1所示的氨基酸序列，能夠特異性的靶向腫瘤血管及M1型巨噬細胞，可以用于制備診斷或治療腫瘤的靶向藥物，尤其是用于消化道腫瘤的治療，為腫瘤的靶向治療提供了一種新的選擇。

技術領域

本發明屬于分子生物學技術領域，具體涉及一種腫瘤血管及M1型巨噬細胞靶向肽及其用途。

背景技術

結腸癌已經成為世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一，為全球第三高發病率及第二高致死率的惡性腫瘤。結腸癌的發病是一個多因素導致的長期的復雜過程，包括出血性腸炎的產生，到良性腺瘤性息肉，再逐步發展為具有侵襲性和轉移性的腺癌。由于結腸癌的早期發病過程中并無明顯且特異性癥狀，而多數患者常在晚期并伴有轉移癥狀時才被確診，因而失去了根治性手術切除結腸癌病變組織的機會。一期的病人，其術后5年存活率為93.2％，而伴有病灶轉移的UICC四期患者，其術后5年存活率僅為8.1％。結腸癌的早期診斷目前仍是預防和治療結腸癌的最有效方法。

近年來發展的小分子靶向多肽篩選及應用漸漸成為醫藥工作者的一大研究熱點。小分子多肽是指利用細胞或者動物組織器官作為“誘餌”，從噬菌體多肽數據庫中“釣”出的一類小于30個氨基酸的環狀多肽。與傳統大分子靶向載體相比，小分子多肽具備多個優勢：其分子量小，穩定性高，易攜帶藥物進入腫瘤組織內部，且毒性小，易合成和搭載影像探針及藥物分子，同時也具有與靶組織高度特異性的能力，因而被廣泛研究和應用于各種腫瘤的早期診斷和靶向治療等研究。

腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associated macrophages，TAM)是腫瘤微環境中一個重要組成成分，它主要來源于骨髓和外周血，在腫瘤的發生發展中起到了重要作用。TAM具有形態與功能的多樣性，主要分為兩種表型：抑制腫瘤生長的M1型和促進腫瘤生長的M2型。M1型TAM較多地發現于腫瘤形成的早期，在1型輔助T細胞(Th1)和自然殺傷細胞(NK cells)分泌的IFNγ及IL-12的刺激下，腫瘤組織浸潤的巨噬細胞主要向M1型TAM分化，并分泌多種促炎細胞因子(proinflammatory cytokines)如TNFα，IFNγ等，抑制腫瘤的生長。而在腫瘤形成晚期，腫瘤組織中浸潤的巨噬細胞主要以M2型TAM為主，它主要分泌抗炎細胞因子(anti-inflammatory cytokines)，包括IL-10，轉化生長因子(TGF-β)，生長因子(EGF),血管內皮生長因子(VEGF)等，促進腫瘤生長，血管的新生，在腫瘤的侵襲、轉移和免疫逃逸中發揮重要作用。臨床研究發現，病人癌變組織中的TAM表型的分化或M1/M2型細胞比例同樣影響腫瘤的預后。實體瘤包括乳腺癌，胰腺癌，肺癌等在內，癌癥組織中M1型TAM的數目或M1/M2TAM的比例越大，腫瘤的預后效果越好，并且病人的5年存活率更高。而在結直腸癌中，盡管5年存活率與TAM的分化并無明確關系，但在病人的癌癥組織中，提高M1型TAM的數量同樣可以改善腫瘤預后。

發明內容

針對上述問題，本發明提供一種靶向腫瘤血管及M1型巨噬細胞的小分子肽，其分子量小，可攜帶靶向藥物，也可制備小分子探針，用于制備診斷或治療腫瘤的藥物。

本發明提供了一種腫瘤血管及M1型巨噬細胞靶向肽TCP-2，其氨基酸序列如SeqID NO：1所示。

TCP-2的氨基酸序列：CSNSDWSSC Seq ID NO：1。

本發明還提供了一種編碼上述腫瘤血管及M1型巨噬細胞靶向肽TCP-2的基因。

其中，上述編碼腫瘤血管及M1型巨噬細胞靶向肽TCP-2的核苷酸序列如Seq IDNO：2所示。

編碼TCP-2的核苷酸序列：tgttctaattctgattggtcgagttgc Seq ID NO：2。