[發(fā)明專利]一種克林霉素磷酸酯的精制方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711393977.4
• 申請(qǐng)日: 2017-12-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107880083A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-04-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 譚勝連;文青;司徒小燕;郭澤彬;傅鍶俁;許小漫
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣州白云山天心制藥股份有限公司
• 主分類號(hào): C07H15/16
• 分類號(hào): C07H15/16;C07H1/06
• 代理公司: 廣州三辰專利事務(wù)所(普通合伙)44227
• 代理人: 范欽正

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種克林霉素磷酸酯的制備方法。

技術(shù)背景

克林霉素磷酸酯是林可霉素類的衍生物，在體外無(wú)活性，經(jīng)注射進(jìn)入體內(nèi)后迅速水解為克林霉素發(fā)揮藥理作用。本品主要適用于革蘭氏陽(yáng)性菌及厭氧菌引起的各種感染性疾病。

專利200810080151.7、201010165888.6和201510040920.0均公開(kāi)了相似的克林霉素磷酸酯的精制方法或無(wú)菌原料藥制備方法，即把克林霉素磷酸酯在乙醇和水混合體系中升溫溶解，然后降溫結(jié)晶，過(guò)濾，分段真空干燥。然而克林霉素磷酸酯水溶液在高溫條件下極不穩(wěn)定，60℃時(shí)即開(kāi)始出現(xiàn)明顯水解降解，80℃30分鐘雜質(zhì)可達(dá)5-6％，100℃30分鐘雜質(zhì)可達(dá)10％，雜質(zhì)的增加會(huì)使患者使用后產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，如2006年的安徽華源“欣弗”不良反應(yīng)事件，造成地區(qū)患者心、腎、肝處疼痛，功能損害。盡管上述專利中均公開(kāi)使用乙醇-水體系代替純水體系，使克林霉素磷酸酯的降解程度得到部分降低，但高溫溶解的條件及體系中較多的含水量(10％-67％)仍然不能避免降解。

專利201010165860.2中也公開(kāi)了無(wú)菌克林霉素磷酸酯原料藥的制備方法：將克林霉素磷酸酯溶解于堿性物質(zhì)水溶液中，除菌過(guò)濾后，加入酸性物質(zhì)溶液調(diào)節(jié)pH3.5-6.5后，再加入惰性有機(jī)溶劑結(jié)晶，過(guò)濾，真空干燥。盡管該方法無(wú)需高溫條件，但克林霉素磷酸酯在堿性水溶液中也非常不穩(wěn)定，易水解降解，溶解在1mol/L的氫氧化鈉水溶液中5小時(shí)，雜質(zhì)達(dá)到5％。該專利把克林霉素直接在0.25-5mol/L堿性溶液中溶解，該堿性溶液的pH10以上；且公開(kāi)的是小試規(guī)模500g投料的試驗(yàn)情況，由于規(guī)模小，克林霉素磷酸酯的溶解時(shí)間短，約需20-30分鐘，降解不明顯，但若應(yīng)用于大生產(chǎn)，從溶解至析晶的時(shí)間很長(zhǎng)，約需5-6小時(shí)，甚至更長(zhǎng)，長(zhǎng)期接觸高濃度堿性水溶液易使克林霉素磷酸酯降解嚴(yán)重。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種克林霉素磷酸酯的精制方法，該方法使用無(wú)水體系避免克林霉素磷酸酯的水解降解，無(wú)需高溫加熱，操作簡(jiǎn)單，收率高，制備的克林霉素磷酸酯雜質(zhì)含量少，質(zhì)量?jī)?yōu)。

本發(fā)明的解決方案是：把克林霉素磷酸酯分散在4倍至10倍的低級(jí)醇中，攪拌加入有機(jī)堿至克林霉素磷酸酯溶解完全，脫色除菌過(guò)濾，加入已除菌過(guò)濾的氯化氫乙醇溶液至pH3.5～4.5，結(jié)晶1h，過(guò)濾，洗滌，真空干燥。

以上所述低級(jí)醇為甲醇、乙醇、異丙醇。

以上所述有機(jī)堿為二乙胺、三乙胺、異丙胺、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺，優(yōu)選為三乙醇胺。

以上所述pH優(yōu)選為4.0。

本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)在于所述制備方法為無(wú)水體系，最大程度的避免了克林霉素磷酸酯的水解降解，并利用重結(jié)晶過(guò)程進(jìn)一步減少雜質(zhì)的含量，提高產(chǎn)品的質(zhì)量與純度。

本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)還在于所述制備方法在常溫條件下進(jìn)行，無(wú)需高溫和保溫操作，能耗低，生產(chǎn)周期短。

克林霉素磷酸酯在醇類溶解中溶解度很低，甚至不溶，故本發(fā)明采用低級(jí)醇體系，收率高，達(dá)99％以上。

本發(fā)明制備方法及產(chǎn)品質(zhì)量與現(xiàn)有技術(shù)比較，見(jiàn)下表：

注：總?cè)軇┝恳钥肆置顾亓姿狨サ耐读狭繛?進(jìn)行計(jì)算。

具體實(shí)施例

實(shí)施例1

稱取克林霉素磷酸酯50g，加至200ml甲醇中攪拌均勻，滴加二乙胺至溶液溶清，活性炭脫色并除菌過(guò)濾，滴加已除菌過(guò)濾的1mol/L氯化氫乙醇溶液至pH3.5，攪拌養(yǎng)晶1小時(shí)，過(guò)濾，洗滌，50℃真空干燥。

實(shí)施例2

稱取克林霉素磷酸酯50g，加至500ml無(wú)水乙醇中攪拌均勻，滴加三乙胺至溶液溶清，活性炭脫色并除菌過(guò)濾，滴加已除菌過(guò)濾的1mol/氯化氫乙醇溶液至pH4.0，攪拌養(yǎng)晶1小時(shí)，過(guò)濾，洗滌，50℃真空干燥。

實(shí)施例3

稱取克林霉素磷酸酯50g，加至450ml異丙醇中攪拌均勻，滴加異丙胺至溶液溶清，活性炭脫色并除菌過(guò)濾，滴加已除菌過(guò)濾的1mol/L氯化氫乙醇溶液至pH4.5，攪拌養(yǎng)晶1小時(shí)，過(guò)濾，洗滌，50℃真空干燥。

實(shí)施例4

稱取克林霉素磷酸酯50g，加至250ml甲醇中攪拌均勻，滴加一乙醇胺至溶液溶清，活性炭脫色并除菌過(guò)濾，滴加已除菌過(guò)濾的1mol/L氯化氫乙醇溶液至pH3.5，攪拌養(yǎng)晶1小時(shí)，過(guò)濾，洗滌，50℃真空干燥。

實(shí)施例5