[發明專利]PCSK9抑制劑在制備治療T細胞介導的炎癥免疫性疾病藥中的應用

在審

• 申請號: 201711392706.7
• 申請日: 2017-12-21
• 公開（公告）號: CN108066763A
• 公開（公告）日: 2018-05-25
• 發明（設計）人: 陳敏;袁榮;欒超
• 申請（專利權）人: 陳敏
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61P37/00;A61P17/06;A61P17/00;A61P19/02;A61P29/00;A61P3/10;A61P1/16;A61P35/00;C12Q1/6883
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 胡錫瑜

本發明屬于醫藥生物技術領域，涉及PCSK9在T細胞介導的炎癥免疫性疾病中的作用和機制，以及PCSK9抑制劑在制備治療T細胞介導的炎癥免疫性疾病藥中的應用，尤其是PCSK9小分子干擾RNA或PCSK9小分子抑制劑在制備系統或者皮膚外用治療銀屑病、特應性皮炎或蕁麻疹藥中的應用。以銀屑病作為炎癥免疫性疾病研究的試驗床，證實PCSK9小分子抑制劑或小分子干擾RNA治療銀屑病樣炎癥的療效明顯優于PCSK9單克隆抗體。本發明PCSK9小分子干擾RNA或PCSK9小分子抑制劑可進一步開發治療炎癥免疫性疾病，如銀屑病的新藥，副作用小，成本低，療效顯著。

一、技術領域

本發明屬于醫藥生物技術領域，具體涉及PCSK9在T細胞介導的炎癥免疫性疾病中的作用和機制，以及PCSK9抑制劑在制備治療T細胞介導的炎癥免疫性疾病藥物中的應用。

二、背景技術

炎癥免疫性疾病發病率高，全世界至少有數億患者，其中包括多種難治性疾病，如銀屑病、濕疹(特應性皮炎)、紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、皮肌炎、硬皮病、克隆病等，由于這類疾病可以累及多器官，從而導致心、肝、腎、血管、肺、關節和腦等器官損傷，其死亡率僅次于惡性腫瘤。鑒于該類疾病的病因和發病機制相當復雜，目前仍無法根治，臨床常用的治療藥物主要是糖皮質激素和免疫抑制劑，這些藥物的有效率僅為50％左右，并且由于其不良反應大，包括骨髓抑制、肝腎功能損傷、骨質疏松、易誘發感染和腫瘤等，大大限制了長期應用。近年來，針對疾病發病機制中的關鍵靶位研發的生物制劑由于治療靶位準確，副反應小而逐漸成為今后藥物研發的主要方向，但目前已獲得顯著療效的此類藥物還很少，同時因價格昂貴又限制了其廣泛應用。

前蛋白轉化酶枯草桿菌轉化酶(PCSK9)是前蛋白轉換酶家族中的一員，前蛋白轉換酶在肝臟內作為一種不活躍酶原分泌。PCSK9基因cDNA的大小為3617bp，編碼692個氨基酸組成的PCSK9蛋白。PCSK9前體在內質網內經過分子內自動催化分離其N-末端前肽，分離后的N-末端前區與催化區相連，允許成熟的PCSK9蛋白離開內質網并進入分泌途徑。PCSK9分泌至細胞外后，在細胞表面的第一表皮生長因子樣區域與低密度脂蛋白(LDL)受體結合，PCSK9-LDL受體復合體可進入溶酶體降解，從而導致細胞表面LDL受體下降，即PCSK9水平與LDL受體成負相關關系。而多項研究顯示，PCSK9基因的突變功能喪失可使不同人種的LDL-C水平及冠心病發生率明顯下降。

鑒于抑制PCSK9對降低LDL-C及冠心病發生率的顯著作用，已有多項治療方案正在研發阻斷PCSK9的藥物，用于降低LDL-C及冠心病的發生率。單克隆抗體由于阻斷效率高、靶位準確和穩定性好而成為新藥研究的熱點。最近兩種PCSK9單克隆抗體已被FDA及歐盟委員會批準上市，用于控制某些目前治療手段仍不能使LDL降低的高膽固醇血癥患者。已經上市用于治療高膽固醇血癥的PCSK9單克隆抗體有：Alirocumab(即SAR236553/REGN727，賽諾菲及Regeneron制藥公司合作研發)和Evolocumab(AMG 145，安進公司)。其它PCSK9單克隆抗體的臨床前試驗也已經完成，如輝瑞公司的bococizumab(as RN316/PF 04950615)和禮來公司的LY3015014。臨床研究發現，以上藥物治療高膽固醇血癥患者耐受性良好，安慰劑組與積極治療組不良反應的發生率無明顯區別。此外，輝瑞公司正在設計一種相關的疫苗藥物，患者只需每年接受一次疫苗即可達到長期降低LDL的效果。

然而，到目前為止，所有有關PCSK9抑制劑的研究及新藥開發項目均立足于其對降低LDL-C及冠心病發生率方面的作用，尚未見到應用PCSK9抑制劑治療炎癥免疫性疾病的相關文獻、專利和產品。