[發(fā)明專利]丹酚酸B及其結(jié)構(gòu)類似物在制備抗HPV病毒感染藥物中的應(yīng)用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201711391279.0
• 申請日: 2017-12-21
• 公開（公告）號: CN108042524A
• 公開（公告）日: 2018-05-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李琳;丁永楨;殷淑文;梁太珍;賴芳圓;溫嘉泳;劉叔文
• 申請（專利權(quán)）人: 南方醫(yī)科大學
• 主分類號: A61K31/343
• 分類號: A61K31/343;A61K31/352;A61P31/20;A61P35/00;A61P15/00
• 代理公司: 廣州嘉權(quán)專利商標事務(wù)所有限公司 44205
• 代理人: 胡輝

本發(fā)明公開了丹酚酸B及其結(jié)構(gòu)類似物在制備抗HPV病毒感染藥物中的應(yīng)用，屬于生物醫(yī)學領(lǐng)域。發(fā)明人經(jīng)過研究首次發(fā)現(xiàn)丹酚酸B及其結(jié)構(gòu)類似物如楊梅素、二氫楊梅素，具有較好的抗HPV病毒感染活性，可以有效的阻斷HPV病毒黏附靶細胞，從而抑制HPV病毒的感染。實驗證明了丹酚酸B可以直接與病毒的衣殼蛋白結(jié)合，拮抗病毒對靶細胞的黏附達到抗病毒的作用。丹酚酸B作用于病毒早期進入細胞的階段，且可以同時作用于病毒進入的中期和晚期階段。其效果優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)中僅作用于病毒進入細胞早期的藥物。丹酚酸B在發(fā)揮抗病毒作用的濃度范圍內(nèi)對人體無害。丹酚酸B極有可能開發(fā)成為新一代預(yù)防和治療HPV等性傳播病毒感染的新型殺微生物劑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)學領(lǐng)域，具體涉及丹酚酸B及其結(jié)構(gòu)類似物在制備抗HPV病毒感染藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)是一種嗜上皮病毒，屬于乳多空病毒科乳頭瘤病毒屬，是一類分子量較小(7.9Kb)的無包膜雙鏈環(huán)狀嗜上皮性DNA病毒。目前有大約200種不同亞型的HPV，根據(jù)其致病程度的不同分為低危型和高危型。低危型的HPV主要引起感染部位的低度病變、生殖器或皮膚疣和尖銳濕疣，而高危型HPV則主要引起感染部位的高度病變和侵襲性癌癥。同時高危HPV的持續(xù)感染已被證明是誘導(dǎo)宮頸癌發(fā)生的重要危險因素，流行病學研究表明90％的宮頸癌都伴有高危HPV的感染。而且超過80％的宮頸癌發(fā)生在發(fā)展中國家，每年約有135，000名婦女發(fā)展成為宮頸癌，并有超過266，000人死于宮頸癌，這已經(jīng)成為15至44歲之間的女性癌癥死亡率的第二大主要原因。

對于臨床上出現(xiàn)的生殖器疣或?qū)m頸癌的病例，不論其是否感染HPV，目前臨床上的治療手段主要是物理治療，如冷凍療法、光線療法、化學消融等。但是物理療法在本質(zhì)上是消極的對癥治療，它旨在清除病變而不是特異性的對抗HPV的感染。而且物理治療存在著諸多的危險因素，比如大出血、子宮頸狹窄和子宮頸功能不全等，同時由于沒有有效的控制HPV的感染，約有10％的患者在治療后又出現(xiàn)疾病的復(fù)發(fā)。

目前已經(jīng)有多種HPV疫苗在許多國家獲得許可，如Gardasil和Cervarix，疫苗接種后，可刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生保護性抗體，這種抗體存在于人的體液之中，HPV病毒一旦出現(xiàn)，抗體會立即作用，將其清除，阻止HPV病毒感染，從而達到預(yù)防HPV感染的目的，目前已經(jīng)被證明預(yù)防性疫苗能夠預(yù)防多種HPV亞型的感染。但是疫苗的使用仍存在一些缺陷，如在一些發(fā)展中國家，其應(yīng)用仍然受到高成本、運送成本和大量病毒亞型的限制。而且HPV疫苗只能夠預(yù)防HPV的感染，也就是說HPV疫苗僅提供預(yù)防作用而不是治療效果，對于已經(jīng)感染HPV的人群接種疫苗是無效的。

雖然物理治療仍然是生殖器疣的最佳治療選擇，但是細胞毒性藥物比如鬼臼毒素和三氯乙酸也在美國和歐洲被應(yīng)用于相關(guān)的治療，而5-氟脲嘧啶由于其強烈的炎癥反應(yīng)因而在外生殖器病變的治療上受到限制。雖然這些藥物的使用雖然有效，但是它們均未顯示出抗HPV病毒的劑量依賴效應(yīng)。此外，干擾素是目前唯一被批準應(yīng)用于良性HPV的相關(guān)病變，但是所用治療成功案例均是在通過外科手術(shù)切除可見病變后進行皮下注射干擾素從而降低了復(fù)發(fā)率。只有非常有限的數(shù)據(jù)顯示干擾素在HPV相關(guān)病變和癌癥的治療中顯示有效的治療作用。RNA干擾(RNAi)核苷酸類似物雖然可以干擾HPV病毒相關(guān)基因的表達從而達到抗病毒的作用，但是它僅在轉(zhuǎn)錄后水平上起作用，并且對病毒潛伏期沒有任何影響，因此，RNAi核苷酸類似物并不能單獨應(yīng)用于HPV相關(guān)疾病的治療。此外，抗氧化劑和草藥衍生物也顯示出對HPV感染的有效治療潛力，而其中又以草藥衍生物的研究成果最為顯著，比如小檗堿(Berberine)、姜黃素(Curcumin)、諾達氫愈創(chuàng)木酸(NGDA)、EGCG等，這些草藥衍生物都能夠通過阻斷病毒基因的轉(zhuǎn)錄或者拮抗病毒蛋白的作用部分抑制HPV感染引起的疾病，但是這些藥物雖然在研發(fā)階段顯示出高效的抗病毒作用，但對于孕期婦女是禁用的，此外，將其用于臨床研究時上述藥物由于安全性和有效性等問題而被擱置，導(dǎo)致研發(fā)的失敗。