[發明專利]一種萊柯霉素晶型Ⅰ及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201711390034.6
• 申請日: 2017-12-21
• 公開（公告）號: CN109942652B
• 公開（公告）日: 2022-04-26
• 發明（設計）人: 張許科;張聰
• 申請（專利權）人: 洛陽惠中獸藥有限公司
• 主分類號: C07H17/08
• 分類號: C07H17/08;C07H1/06;A61P31/04;A61P33/02
• 代理公司: 北京聿宏知識產權代理有限公司 11372
• 代理人: 吳大建;桑勝梅

本發明涉及藥物化學領域的一種萊柯霉素晶型Ⅰ及其制備方法和應用。所述萊柯霉素晶型Ⅰ，使用Cu?Ka輻射，粉末的X射線衍射圖譜在衍射角2θ為5.366±0.2°、7.794±0.2°、8.189±0.2°、10.285±0.2°、10.716±0.2°、15.432±0.2°、16.655±0.2°處有特征峰。所述萊柯霉素晶型Ⅰ的制備方法，包括以下步驟：S1，在萊柯霉素中加入丙酮后，攪拌、抽濾，獲得第一濾餅；S2，在第一濾餅中加入乙醚和丙酮后，加熱、冷卻、抽濾，獲得第二濾餅；S3，對第二濾餅進行洗滌、干燥，獲得萊柯霉素晶型Ⅰ。本發明所述萊柯霉素晶型Ⅰ的穩定性好，純度和含量高，具有很好的應用前景。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種萊柯霉素晶型Ⅰ及其制備方法和應用。

背景技術

大環內酯類抗生素作為一類重要的抗感染藥物，因其抗菌活性好、無過敏反應、副作用小、安全性高等優點，經過五十年的發展，已成為臨床應用僅次于β-內酰胺類抗生素的第二大類抗感染藥物，在臨床治療上具有重要的地位。

紅霉素作為第一代大環內酯類抗生素，曾廣泛用于治療金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、溶血鏈球菌及肺炎支原體等引起的感染；阿奇霉素為第二代大環內酯類藥物，具有更廣泛的抗菌譜，對革蘭氏陰性桿菌具有良好的抗菌活性，在藥效學和藥動學方面較紅霉素有了極大的改善。泰拉霉素為新近上市的動物專用大環內酯類半合成抗生素，我國農業部在2008年第957號公告中首次允許泰拉霉素在動物生產中使用，主要用于放線桿菌、支原體、巴氏桿菌、副嗜血桿菌引起的豬、牛呼吸系統疾病。

但是，隨著抗生素的廣泛使用，特別是持續不當使用，病原菌對目前廣泛使用的大環內酯類藥物如阿奇霉素、泰拉霉素等均產生一定程度的耐藥性，給臨床治療帶來了極大困難。

專利“一種大環內酯類化合物”(CN103965273A)中公開了一系列大環內酯類化合物，可用于治療各種細菌和原生動物感染，其中實施例5中制備的化合物，將其命名為萊柯霉素，化學名為：(2R,3S,4R,5S,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(環丙基氨基)甲基]-α-L-吡喃核糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羥基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-己吡喃木糖基]氧基]-1-氧雜-7-氮雜環十五烷-15-酮(化合物編號為：syzx-6)，其對胸膜肺炎放線桿菌等5株細菌的體外抑菌活性均優于泰拉霉素和加米霉素；體內抗菌活性優于泰拉霉素；急性毒性試驗結果表明其毒性低于泰拉霉素，是一種可以使用的獸用抗生素，在獸醫臨床具有廣闊的應用前景。

充分的藥物晶型研究是開發創新藥的關鍵之一。藥物不同晶型在溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等方面可能會有顯著不同，從而影響其穩定性、生物利用度及療效。因此尋找生物利用度高、穩定的萊柯霉素晶型十分必要。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是針對現有技術的不足提供一種萊柯霉素晶型Ⅰ，該萊柯霉素晶型Ⅰ的穩定性好、純度和含量高。

本發明還提供了一種萊柯霉素晶型Ⅰ的制備方法，該方法的制備工藝簡單，對設備要求低，方法重現性好，適合工業化生產。

本發明進一步提供了一種萊柯霉素晶型Ⅰ的應用。

為此，本發明第一方面提供了一種萊柯霉素晶型Ⅰ，使用Cu-Ka輻射，粉末的XRD圖譜在衍射角2θ為5.366±0.2°、7.794±0.2°、8.189±0.2°、10.285±0.2°、10.716±0.2°、15.432±0.2°、16.655±0.2°處有特征峰。