[發(fā)明專利]甜菜堿（Betaine）在作為預(yù)防和治療多發(fā)性硬化癥的藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711389945.7
• 申請(qǐng)日: 2017-12-21
• 公開（公告）號(hào): CN108042523A
• 公開（公告）日: 2018-05-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 杜昌升;楊翠霞;賴煒明;周金鳳;蔡盈盈
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 同濟(jì)大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/205
• 分類號(hào): A61K31/205;A61P25/28;A61P37/02
• 代理公司: 上海科律專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 31290
• 代理人: 葉鳳

本發(fā)明公開了甜菜堿(Betaine)在作為預(yù)防和治療多發(fā)性硬化癥的藥物中的應(yīng)用。betaine作為藥物，可以通過(guò)抑制DC/IL?6分泌和Th17的分化緩解MS病理。與對(duì)照組相比，betaine治療組小鼠EAE癥狀明顯緩解，具有更低的臨床評(píng)分、減少的中樞神經(jīng)系統(tǒng)白細(xì)胞浸潤(rùn)和減弱的脫髓鞘，Th17在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中比例均明顯降低，雖然betaine對(duì)Th17分化沒有直接影響，但是betaine可降低DC衍生的IL?6產(chǎn)生，DC?T共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)表明betaine是通過(guò)降低DC/IL?6分泌減少Th17的分化比例。由此，betaine可以為預(yù)防和治療多發(fā)性硬化癥提供一種新的藥物選擇。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及甜菜堿(Betaine)在作為預(yù)防或治療多發(fā)性硬化癥的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

多發(fā)性硬化癥(Multiple sclerosis,MS)被認(rèn)為是一種典型的由T細(xì)胞介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central Nervous System，CNS)自身免疫性炎癥性疾病。EAE是一種已知的因與MS具有相似的臨床、組織和病理相似性而廣泛使用的MS動(dòng)物模型。 CD4+自反應(yīng)性T細(xì)胞的激活和分化成為Th1細(xì)胞在疾病的起始階段為關(guān)鍵步驟，這些細(xì)胞同樣在疾病的長(zhǎng)期進(jìn)化中扮演著重要角色，研究表明Th17細(xì)胞為另一種在EAE發(fā)病過(guò)程中具有重要致病性的T細(xì)胞，T細(xì)胞的分化過(guò)程受到細(xì)胞因子的緊密調(diào)控，DC作為外周免疫系統(tǒng)中最強(qiáng)大的抗原遞呈細(xì)胞一旦成熟，其所分泌的細(xì)胞因子如IL-6,IL-1,IL-23,IL-12和TNFα可以直接影響初始T細(xì)胞的分化命運(yùn)。在這些細(xì)胞因子中，IL-6對(duì)于Th17的分化是不可缺少的，研究表明IL-6敲除小鼠對(duì)MOG35-55誘導(dǎo)的EAE具有耐受性，注射IL-6中和抗體可以緩解EAE，理解調(diào)控這個(gè)過(guò)程的因子有助于開發(fā)對(duì)MS進(jìn)行干預(yù)的新的藥物。

Betaine作為一種兩性離子季銨鹽化合物，于19世紀(jì)首先在甜菜汁中發(fā)現(xiàn)。Betaine是一種甘氨酸的衍生物，分子式為：(CH3)3N+CH2COO-，分子量為117.2 g/mol。后來(lái)betaine陸續(xù)在微生物、植物和動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)，包括小麥、貝類、菠菜和蝦等海產(chǎn)品。Betaine最原始的生理作用為調(diào)節(jié)滲透壓和作為一種甲基供體。作為調(diào)節(jié)滲透壓，betaine可保護(hù)細(xì)胞、蛋白和酶類免除有害環(huán)境(比如高鹽、高滲或者極端的溫度)。作為一種甲基供體，betaine參與到蛋氨酸的循環(huán)中，特別是在人的肝臟和腎臟中。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，betaine可參與一系列生物學(xué)過(guò)程。Betaine可消除乙醛對(duì)具有誘導(dǎo)抗病毒保護(hù)性基因的激活的IFN信號(hào)的抑制作用。Betaine還通過(guò)抑制前列腺素合成調(diào)節(jié)大鼠肝臟中巨噬細(xì)胞TNF-α的釋放。此外，betaine作為一種天然來(lái)源的伺料添加劑可以提高脂肪中瘦肉的比例，并且可以通過(guò)自身免疫反應(yīng)改變神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)。進(jìn)一步研究表明，潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病患者尿液中betaine均有顯著下降，提示betaine可能參與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。然而betaine是否對(duì) MS具有一定的治療作用尚不清楚。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于：克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，公開了甜菜堿(Betaine)在作為預(yù)防和治療多發(fā)性硬化癥的藥物中的應(yīng)用。在本發(fā)明中，我們發(fā)現(xiàn)betaine治療組小鼠明顯緩解了小鼠EAE臨床癥狀和減少的炎癥細(xì)胞對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的浸潤(rùn)。進(jìn)一步研究表明，betaine以劑量依賴的方式減少DC/IL-6的分泌，并且通過(guò)降低 DC/IL-6分泌降低EAE小鼠脾臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中Th17的分化比例。總之，本發(fā)明研究數(shù)據(jù)表明betaine作為來(lái)源于天然植物甜菜中的成分可以為預(yù)防和治療MS 提供一種新的藥物選擇。

為實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案：

本發(fā)明公開了甜菜堿(betaine)的一種新用途，即甜菜堿(Betaine)在作為治療多發(fā)性硬化癥的藥物中的應(yīng)用。