[發明專利]一種治療乳腺癌的藥物組合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201711389010.9
• 申請日: 2017-12-21
• 公開（公告）號: CN108014343A
• 公開（公告）日: 2018-05-11
• 發明（設計）人: 孟斯琴
• 申請（專利權）人: 孟斯琴
• 主分類號: A61K47/38
• 分類號: A61K47/38;A61K31/519;A61P35/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及藥物制劑領域，具體公開了一種治療乳腺癌的藥物組合物及其制備方法。本發明所述的藥物組合物包括以下質量百分含量的組分：帕博西尼26％?30％，乳糖醇38％?40％，微晶纖維素28％?32％，波拉克林鉀1％?3％，甲基纖維素1％?3％。該組合物適合濕法制粒，其采用濕法制粒制得的片劑溶出度高、雜質含量低、流動性好、片重差異小、穩定性好。

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種治療乳腺癌的藥物組合物及其制備方法。

背景技術

帕博西尼(Palbociclib)，化學名為6-乙酰基-8-環戊基-5-甲基-2-[5-(1-哌嗪基)吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2-3-d]嘧啶-7-酮，商品名為Ibrance，是輝瑞公司開發的一種口服的治療轉移性乳腺癌的新藥，帕博西尼是細胞周期素依賴性激酶4、6的抑制藥物，主要通過抑制CDK4/6活性來阻止細胞由G1期到S期進而抑制DNA的合成。臨床試驗研究發現，帕博西尼聯合來曲唑對絕經后的局部浸潤性乳腺癌患者或新近診斷的雌激素受體(ER)陽性，HER-2陰性的患者非常有效。帕博西尼已于2015年2月3日獲得了美國食品和藥物管理局(FDA)批準上市。美國食品藥監局(FDA)稱該藥是一種突破性藥物，能夠提供比現在市場上的藥物更加持久的藥效。

帕布昔利布有2個pKa值，分別為3.9和7.4。在pH值低于4時，溶解度高；pH值高于4時，藥物溶解度顯著下降，約為0.009mg/ml。其普通膠囊劑的絕對生物利用度約為46％，并且吸收受是否進食影響，在未進食狀態下，生物利用度約為13％。由此，可見，未進食，導致藥物胃排空時間降低，快速到達小腸(生理pH高于4)而相助降低藥物溶解度，進而降低生物利用度。

帕博西尼原料流動性差，對輔料要求高，通過制粒可提高其流動性，現有技術采用干法制粒或粉末直接裝膠囊，通過控制粒徑解決其溶出的問題。現有技術經過粒徑控制，其雖然能提高粒徑溶出度，但發明人經過大量實驗發現對于這種流動性差的藥物粒徑過小，比表面積太大，原料在處方中的比例較大，造成原料藥物理狀態對整個處方混合物的物料性質影響較大，大大減低了處方混合物物料的流動性，造成裝量差異較大，影響產業化。而粒徑過大又會對其溶出度產生很大影響，因此粒徑的控制至關重要，既要滿足流動性，又要滿足溶出度的要求。采用干法制粒其雖然也能提高流動性，但是其對處方工藝有較多限制和要求，普通物料無法干壓；必須使用可壓性好流動性好的輔料如無水乳糖、可壓性淀粉、部分型號微晶纖維素，成本高；單位時間產量比濕法制粒少很多，不適合工業化生產。

濕法制粒首先是粘合劑中的液體將藥物粉粒表面潤濕，使粉粒間產生黏著力，然后在液體架橋與外加機械力的作用下形成一定性狀和大小的顆粒，經干燥后最終以固體橋的形式固結。由于濕法制粒的產物具有外形美觀、流動性好、耐磨性較強、壓縮成形性好等有點，在醫藥工業中的應用最為廣泛。

帕博西尼有沖擊后粘性強的性質，而這種粘性是與粒徑的比表面積相關的，所以其粒徑要控制在一定范圍。根據國際專利申請公開WO2014128588，需要使用帕博西尼較大粒徑的原料藥，以便改善其理化性質和制劑產品的生產能力，但是如果粒徑大了，其流動性就不好滿足，尤其是采用粉末直接壓片或干法制粒，其都需要控制較小的粒徑才能滿足溶出的要求。

CN106667952A公開了一種帕布昔利布藥物組合物的制備方法，是先將乳糖、微晶纖維素、帕布昔利布原料藥和一部分羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混合后，干法制粒，再與二氧化硅、剩余的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混合制得；所得藥物組合物的含量均勻度和藥物穩定性好，藥物溶出度高；但是采用干法制粒產量太低，并且需要原輔料多次分開加入，不能實現自動連續生產，不是現代工業化生產的最佳選擇，同時，選擇粒徑D903.2-2.8微米，流動性較差。

CN105213322A公開了一種干法制粒工藝制備的藥物組合物，其采用內外加法，提高了產品的溶出度及穩定性，但是干法制粒同樣存在產量低，流動性差等問題。