[發明專利]一種CMKLR1拮抗多肽及其衍生物與應用

有效

• 申請號: 201711387977.3
• 申請日: 2017-12-20
• 公開（公告）號: CN109942683B
• 公開（公告）日: 2021-06-11
• 發明（設計）人: 張鍵;代小勇;黃斌斌;肖仲琳;孫立峰;楊雅莉
• 申請（專利權）人: 深圳先進技術研究院
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;C07K7/06;C12N15/11;A61K38/10;A61K38/08;A61P1/16;A61P3/10;A61P29/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京市誠輝律師事務所 11430
• 代理人: 范盈

本發明公開了一種CMKLR1拮抗多肽及其衍生物與應用，具體涉及如序列SEQ ID No.1?21及其衍生物，該結合肽的衍生物為CMKLR1結合肽氨基酸側鏈基團上、CMKLR1拮抗多肽片段的氨基端或羧基端進行常規修飾得到的產物，或者為CMKLR1拮抗多肽上連接用于多肽或蛋白檢測或純化的標簽所得到的產物；該結合肽及其衍生物在體外能結合CMKLR1，通過阻斷chemerin/RvE1與CMKLR1的結合而促進cAMP濃度增加、抑制chemerin引起的鈣內流、抑制chemerin引起的細胞趨化，為高表達CMKLR1受體的疾病如乳腺癌、多囊卵巢綜合征等提供有效的治療小分子藥物。

技術領域

本發明涉及生物技術和生物醫藥領域，具體而言，本發明是雌性生殖疾病靶點CMKLR1受體拮抗多肽LRH12-C3及其衍生物與應用。

背景技術

雌性生殖癌癥中，有的與內分泌相關。如，乳腺癌(Breast Cancer)，子宮內膜癌(Endometrial Cancer)和卵巢癌(Ovarian Cancer,OAC)等。其中，卵巢癌是發生于卵巢的一種惡性腫瘤，90％～95％為卵巢原發性的癌，另外5％～10％為其它部位原發的癌轉移到卵巢。雖然我國的卵巢癌發病率不如歐美國家高，但根除性的手術治療，以及細胞毒性的化療，均缺乏有效降低卵巢癌的死亡率的效用。由于卵巢癌早期缺少癥狀，即使有癥狀也不特異，篩查的作用又有限，因此早期診斷比較困難，就診時60％～70％已為晚期，而晚期病例又療效不佳。因此，雖然卵巢癌的發病率僅次于宮頸癌和子宮內膜癌，居婦科惡性腫瘤的第三位，但死亡率卻超過宮頸癌及子宮內膜癌之和，高居婦科癌癥首位，是嚴重威脅婦女健康的最大疾患。

在以往的臨床研究中認為，卵巢癌在早期是沒有明顯的癥狀表現。但也一些研究表明，卵巢癌在早期是會表現出一些臨床的癥狀，例如異常的腹脹、飽脹，腹部疼痛或背部疼痛，精神不振等，但這些癥狀往往被患者所忽視，當診斷時往往已發生轉移，因而卵巢癌往往被形容為“無聲的殺手”，進而也導致了卵巢癌的預后不良。

大量研究已表明，卵巢癌常通過直接蔓延及盆、腹腔播散種植到遠處的器官。卵巢癌轉移的主要途徑是腹腔內種植性轉移，據臨床觀察,轉移的主要部位為大網膜，在患有卵巢癌的婦女中80％伴有網膜轉移。此時，大網膜上的癌細胞以遠快于原發病灶處的速度增長。大網膜是連接胃大彎至橫結腸的腹膜，內含有吞噬細胞，有重要的防御功能，同時也是含有大量脂滴的脂肪組織，是體內一個重要的內分泌器官，并參與體內環境穩態。盡管卵巢癌向大網膜轉移的事實很明顯，但是其機理一直尚不明晰。因大網膜部位以脂肪組織為主，脂肪組織是體內最大的內分泌器官，可以分泌脂肪因子、細胞因子等，脂肪組織內的脂肪細胞與卵巢癌細胞之間的關系及其機制，仍需要更多的證據闡明。

隨著對腫瘤研究的不斷深入，越來越多的證據表明，肥胖會增加癌癥患者致死的風險。比如，白色脂肪組織分泌的瘦素(Leptin)能夠促進乳腺癌的發展：一方面，瘦素能夠通過激活JAK/STAT3、MAPK-ERK1/2或者PI3K通路，從而促進乳腺癌的生長；另外，瘦素還能通過誘導血管生成素的表達促進腫瘤相關血管的生成，并且瘦素還能誘導人表皮生長因子受體2(ErbB-2)的轉錄，并且參與三陰性乳腺癌細胞中胰島素樣生長受體1(IGF-1)的反應，激活表皮生長因子受體(EGFR)從而促進細胞的侵襲與轉移。目前的研究還表明，瘦素還能在前列腺癌、甲狀腺癌等多種癌癥過程中有著促進作用，其表達水平和腫瘤發生呈正相關，但胰腺癌中的瘦素水平則比較低，并且兩者間的關系并不是很清楚。也有研究發現脂聯素對腫瘤的發生發展具有抑制作用。

有報道稱，肥胖也能增加女性患上卵巢癌的風險。脂肪組織會影響肥胖婦女的卵巢癌的病情，研究人員對216名婦女進行研究，其中35名是肥胖婦女，108名是正常體重的婦女，發現在卵巢癌患者中，與正常體重的婦女相比，肥胖婦女的存活率較低，存活時間較短。科學家發現除了他們之間的癌癥致死率和癌癥復發率有區別外，他們的腫瘤細胞也表現不同，提示脂肪組織分泌的激素或者蛋白可能引起卵巢癌細胞增殖迅速。還有研究表明，腹腔中大網膜的脂肪細胞分泌的IL-6和IL-8能夠促進卵巢癌細胞向其轉移。