[發(fā)明專利]一種CMKLR1拮抗多肽及其衍生物與應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711387975.4
• 申請日: 2017-12-20
• 公開（公告）號: CN109942682B
• 公開（公告）日: 2021-06-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張鍵;代小勇;陳杰;黃晨;肖天霞
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳先進(jìn)技術(shù)研究院
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;C07K7/06;C12N15/11;A61K38/10;A61K38/08;A61P1/16;A61P3/10;A61P29/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京市誠輝律師事務(wù)所 11430
• 代理人: 范盈

本發(fā)明公開了一種CMKLR1拮抗多肽及其衍生物與應(yīng)用，具體涉及如序列SEQ ID No.1?17及其衍生物，該結(jié)合肽的衍生物為CMKLR1結(jié)合肽氨基酸側(cè)鏈基團(tuán)上、CMKLR1拮抗多肽片段的氨基端或羧基端進(jìn)行常規(guī)修飾得到的產(chǎn)物，或為CMKLR1拮抗多肽上連接用于多肽或蛋白檢測或純化的標(biāo)簽所得到的產(chǎn)物；該結(jié)合肽及其衍生物在體外能結(jié)合CMKLR1，通過阻斷chemerin與CMKLR1的結(jié)合而促進(jìn)cAMP濃度增加、抑制chemerin引起的鈣內(nèi)流、抑制chemerin引起的細(xì)胞趨化，并且可以抑制卵巢癌細(xì)胞增殖，阻斷其細(xì)胞周期，促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞發(fā)生凋亡，為雌性生殖疾病如卵巢癌等提供有效的治療小分子藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物技術(shù)和生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明是雌性生殖疾病靶點(diǎn)CMKLR1受體拮抗多肽及其衍生物與應(yīng)用。

背景技術(shù)

雌性生殖癌癥中，有的與內(nèi)分泌相關(guān)。如，乳腺癌(BreastCancer)，子宮內(nèi)膜癌(EndometrialCancer)和卵巢癌(OvarianCancer,OAC)等。其中，卵巢癌是發(fā)生于卵巢的一種惡性腫瘤，90％～95％為卵巢原發(fā)性的癌，另外5％～10％為其它部位原發(fā)的癌轉(zhuǎn)移到卵巢。雖然我國的卵巢癌發(fā)病率不如歐美國家高，但根除性的手術(shù)治療，以及細(xì)胞毒性的化療，均缺乏有效降低卵巢癌的死亡率的效用。由于卵巢癌早期缺少癥狀，即使有癥狀也不特異，篩查的作用又有限，因此早期診斷比較困難，就診時60％～70％已為晚期，而晚期病例又療效不佳。因此，雖然卵巢癌的發(fā)病率僅次于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌，居婦科惡性腫瘤的第三位，但死亡率卻超過宮頸癌及子宮內(nèi)膜癌之和，高居婦科癌癥首位，是嚴(yán)重威脅婦女健康的最大疾患。

在以往的臨床研究中認(rèn)為，卵巢癌在早期是沒有明顯的癥狀表現(xiàn)。但也一些研究表明，卵巢癌在早期是會表現(xiàn)出一些臨床的癥狀，例如異常的腹脹、飽脹，腹部疼痛或背部疼痛，精神不振等，但這些癥狀往往被患者所忽視，當(dāng)診斷時往往已發(fā)生轉(zhuǎn)移，因而卵巢癌往往被形容為“無聲的殺手”，進(jìn)而也導(dǎo)致了卵巢癌的預(yù)后不良。

大量研究已表明，卵巢癌常通過直接蔓延及盆、腹腔播散種植到遠(yuǎn)處的器官。卵巢癌轉(zhuǎn)移的主要途徑是腹腔內(nèi)種植性轉(zhuǎn)移，據(jù)臨床觀察,轉(zhuǎn)移的主要部位為大網(wǎng)膜，在患有卵巢癌的婦女中80％伴有網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移。此時，大網(wǎng)膜上的癌細(xì)胞以遠(yuǎn)快于原發(fā)病灶處的速度增長。大網(wǎng)膜是連接胃大彎至橫結(jié)腸的腹膜，內(nèi)含有吞噬細(xì)胞，有重要的防御功能，同時也是含有大量脂滴的脂肪組織，是體內(nèi)一個重要的內(nèi)分泌器官，并參與體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。盡管卵巢癌向大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移的事實(shí)很明顯，但是其機(jī)理一直尚不明晰。因大網(wǎng)膜部位以脂肪組織為主，脂肪組織是體內(nèi)最大的內(nèi)分泌器官，可以分泌脂肪因子、細(xì)胞因子等，脂肪組織內(nèi)的脂肪細(xì)胞與卵巢癌細(xì)胞之間的關(guān)系及其機(jī)制，仍需要更多的證據(jù)闡明。

隨著對腫瘤研究的不斷深入，越來越多的證據(jù)表明，肥胖會增加癌癥患者致死的風(fēng)險。比如，白色脂肪組織分泌的瘦素(Leptin)能夠促進(jìn)乳腺癌的發(fā)展：一方面，瘦素能夠通過激活JAK/STAT3、MAPK-ERK1/2或者PI3K通路，從而促進(jìn)乳腺癌的生長；另外，瘦素還能通過誘導(dǎo)血管生成素的表達(dá)促進(jìn)腫瘤相關(guān)血管的生成，并且瘦素還能誘導(dǎo)人表皮生長因子受體2(ErbB-2)的轉(zhuǎn)錄，并且參與三陰性乳腺癌細(xì)胞中胰島素樣生長受體1(IGF-1)的反應(yīng)，激活表皮生長因子受體(EGFR)從而促進(jìn)細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移。目前的研究還表明，瘦素還能在前列腺癌、甲狀腺癌等多種癌癥過程中有著促進(jìn)作用，其表達(dá)水平和腫瘤發(fā)生呈正相關(guān)，但胰腺癌中的瘦素水平則比較低，并且兩者間的關(guān)系并不是很清楚。也有研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素對腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有抑制作用。

有報道稱，肥胖也能增加女性患上卵巢癌的風(fēng)險。脂肪組織會影響肥胖婦女的卵巢癌的病情，研究人員對216名婦女進(jìn)行研究，其中35名是肥胖婦女，108名是正常體重的婦女，發(fā)現(xiàn)在卵巢癌患者中，與正常體重的婦女相比，肥胖婦女的存活率較低，存活時間較短。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)除了他們之間的癌癥致死率和癌癥復(fù)發(fā)率有區(qū)別外，他們的腫瘤細(xì)胞也表現(xiàn)不同，提示脂肪組織分泌的激素或者蛋白可能引起卵巢癌細(xì)胞增殖迅速。還有研究表明，腹腔中大網(wǎng)膜的脂肪細(xì)胞分泌的IL-6和IL-8能夠促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞向其轉(zhuǎn)移。