[發(fā)明專利]基因SOX10作為靶點(diǎn)在制備延緩黑色素瘤適應(yīng)性耐藥的藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711387470.8
• 申請(qǐng)日: 2017-12-20
• 公開（公告）號(hào): CN108203733B
• 公開（公告）日: 2020-07-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉健康;邵永平;韓戍君
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 西安交通大學(xué)
• 主分類號(hào): C12Q1/6886
• 分類號(hào): C12Q1/6886
• 代理公司: 西安智大知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所 61215
• 代理人: 李英俊

本發(fā)明公開了基因SOX10作為靶點(diǎn)在制備延緩黑色素瘤適應(yīng)性耐藥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明揭示了SOX10基因是抑制劑如何誘導(dǎo)FOXD3表達(dá)、進(jìn)而產(chǎn)生適應(yīng)性耐藥的關(guān)鍵調(diào)控因子；而且進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明SOX10表達(dá)下調(diào)可以有效抑制FOXD3/ERBB3/AKT信號(hào)通路并顯著促進(jìn)抑制劑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、以及SOX10表達(dá)下調(diào)顯著促進(jìn)RAF抑制劑抑制腫瘤的效果并顯著抑制腫瘤組織中FOXD3/ERBB3/AKT信號(hào)通路，因此基因SOX10可以作為靶點(diǎn)在制備延緩黑色素瘤適應(yīng)性耐藥的藥物中進(jìn)行應(yīng)用，以制備更好更多的延緩黑色素瘤適應(yīng)性耐藥的藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及基因SOX10作為靶點(diǎn)在制備延緩黑色素瘤適應(yīng)性耐藥的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

近年來，隨著環(huán)境污染、臭氧層破壞等原因，黑色素瘤日益成為嚴(yán)重威脅人類健康和生命的重大疾病之一，其治療藥物和手段的研發(fā)一直是生命科學(xué)領(lǐng)域研究的重點(diǎn)。

BRAF基因是RAF家族中的一員，編碼一種絲/蘇氨酸蛋白激酶。據(jù)研究表明，40-60％的歐美黑色素瘤患者攜帶BRAF激酶突變，其中第600號(hào)密碼子纈氨酸到谷氨酸的突變(BRAF^V600E)占大約90％。BRAF^V600E突變?cè)斐葿RAF激酶異?；罨⒊掷m(xù)激活RAF/MEK/ERK信號(hào)通路，導(dǎo)致細(xì)胞增殖失調(diào)，細(xì)胞對(duì)凋亡的抗性增加，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。BRAF基因的高突變率以及與多種腫瘤發(fā)生的密切關(guān)系使之成為小分子靶向藥物的一個(gè)理想靶點(diǎn)。其中RAF抑制劑Vemurafenib已通過美國(guó)FDA認(rèn)證，用于治療攜帶BRAF^V600E突變的晚期黑色素瘤病人，且取得了良好的治療效果。從臨床上看，RAF抑制劑在短期內(nèi)對(duì)BRAF突變的腫瘤有著良好的抑制效果，但絕大多數(shù)的病人在長(zhǎng)期治療后都產(chǎn)生了耐藥性。腫瘤細(xì)胞對(duì)小分子藥物的初始敏感度受到腫瘤的適應(yīng)性耐藥能力的影響。

與經(jīng)過藥物長(zhǎng)期選擇產(chǎn)生的獲得性耐藥不同，適應(yīng)性耐藥是指腫瘤細(xì)胞對(duì)小分子藥物在初始階段就發(fā)生的應(yīng)激反應(yīng)，通過迅速、可逆的重構(gòu)與生存相關(guān)的信號(hào)通路使腫瘤細(xì)胞在小分子藥物作用下存活更長(zhǎng)的時(shí)間，直至永久性的獲得性耐藥發(fā)生。最新研究發(fā)現(xiàn)BRAF突變腫瘤細(xì)胞在被RAF抑制劑處理后能應(yīng)激性地迅速提高FOXD3的表達(dá)水平進(jìn)而激活其下游的ERBB3/PI3K/AKT信號(hào)通路，從而發(fā)生對(duì)RAF抑制劑的適應(yīng)性耐受。然而，F(xiàn)OXD3是如何被RAF抑制劑快速誘導(dǎo)表達(dá)的這一關(guān)鍵科學(xué)問題尚未得到解答。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明解決的問題在于提供基因SOX10作為靶點(diǎn)在制備延緩黑色素瘤適應(yīng)性耐藥的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：

基因SOX10作為靶點(diǎn)在制備延緩黑色素瘤適應(yīng)性耐藥的藥物中的應(yīng)用。

所述的藥物是促使SOX10表達(dá)下調(diào)以抑制FOXD3的表達(dá)。

所述的藥物是使SOX10基因的T240和/或T244位點(diǎn)的磷酸化的藥物，該藥物能抑制FOXD3的轉(zhuǎn)錄活性。

所述的藥物是促使SOX10表達(dá)下調(diào)以促進(jìn)RAF抑制劑抑制BRAF突變黑色素瘤。

所述的藥物是促使SOX10表達(dá)下調(diào)以抑制FOXD3/ERBB3/AKT信號(hào)通路并促進(jìn)RAF抑制劑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

所述的藥物是調(diào)節(jié)FOXD3表達(dá)的藥物，SOX10通過調(diào)控NRG1/ERBB3/AKT信號(hào)通路的活性來調(diào)節(jié)FOXD3的表達(dá)。

所述的藥物是延緩ERBB3介導(dǎo)的適應(yīng)性耐藥。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益的技術(shù)效果：