[發明專利]吲哚類或氮雜吲哚類衍生物、其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201711386216.6
• 申請日: 2017-12-20
• 公開（公告）號: CN107987006B
• 公開（公告）日: 2021-06-01
• 發明（設計）人: 楊琰;王奇昌;扈占坤;秦至臻;卞德乾;劉海云
• 申請（專利權）人: 華潤賽科藥業有限責任公司
• 主分類號: C07D209/30
• 分類號: C07D209/30;C07D471/04;A61K31/404;A61K31/437;A61P19/06;A61P19/02;A61P13/04;A61P13/12
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為;孟旭

本發明屬于醫藥領域，具體而言，本發明涉及一系列吲哚類或氮雜吲哚類衍生物及其可藥用鹽的制備方法、包含所述衍生物的藥物組合物、以及所述衍生物和藥物組合物在制備抗痛風藥物和治療相關疾病中的用途。本發明所述化合物的結構式如下所示：

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體而言，本發明涉及一系列吲哚類或氮雜吲哚類衍生物及其可藥用鹽的制備方法、包含所述衍生物的藥物組合物、以及所述衍生物和藥物組合物在制備抗痛風藥物和治療相關疾病中的用途。

背景技術

痛風是由于體內嘌呤代謝紊亂，血中尿酸過多，致使尿酸鹽在關節、腎及結締組織中析出，從而引起痛風性關節炎、痛風性腎病及結石癥等，醫學上統稱為痛風。本病以關節液和痛風石中可找到有雙折光性的單水尿酸鈉結晶為其特點。其臨床特征為：高尿酸血癥及尿酸鹽結晶，沉積所致的特征性急性關節炎、痛風石、間質性腎炎，嚴重者見關節畸形及功能障礙，常伴尿酸性尿路結石，多見于體形肥胖的中老年男性和絕經期后婦女。

痛風用藥按其作用特點一般可分為3類：

一是抗痛風發作藥。這類藥有吲哚美辛(消炎痛)和秋水仙堿片。

吲哚美辛具有輕度的排尿酸作用，能消除痛風發作時引起的疼痛。常用于痛風發作所引起的骨關節癥。患者在服用本品時要整片吞服，伴有胃潰瘍、癲癇、精神病的患者禁止服用此藥，此類藥品不宜長期服用。

秋水仙堿片的毒副作用較大，目前只限于急性痛風發作期，部分患者在服用本品時還會出現嘔吐、腹瀉等反應，秋水仙堿抗痛風的最佳劑量還有待進一步研究。

二是尿酸排泄劑。丙磺舒就屬于這類藥，它主要是抑制腎小管對尿酸鹽的重吸收，增加尿酸鹽的排泄，降低血中尿酸鹽的濃度，防止尿酸鹽結晶的生成，養活關節的操作，亦可促進已形成的尿酸鹽溶解。本品無抗炎鎮痛作用，一般用于慢性痛風的治療，或痛風恢復。

三是尿酸合成阻斷劑。別嘌醇屬于這類藥，它主要通過抑制黃嘌呤氧化酶，阻止體內次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸，從而減少尿酸的生成，可用于原發性、繼發性和慢性痛風病的治療，本品不能控制痛風發作時的急性炎癥，且必須在痛風的急性期消失后兩周左右方可使用。

尿酸是黃嘌呤氧化的結果。尿酸代謝病癥包括但不限于紅細胞增多癥、髓樣化生、痛風、反復痛風發作、痛風性關節炎、高尿酸血癥、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊—萘二氏綜合征、凱—賽二氏綜合征、腎病、腎結石、腎功能衰竭、關節炎癥、關節炎、尿石癥、鉛中毒、結節病等尿酸代謝異常相關疾病。

來司諾雷(Lesinurad)是一種口服有效的URAT1抑制劑。在I期和II期臨床研究結果表明，來司諾雷(Lesinurad)與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯用，可有效調節尿酸水平，且具有較高安全性，其分子結構如下：

Lesinurad存在藥效活性較弱，劑量大，帶來腎毒性高等問題，臨床上需要開發藥效更高的URAT1抑制劑。我們在研究過驚奇的發現一類含硫雜環及其衍生物具有良好的URAT1抑制作用，體外篩選及藥理研究均優于來司諾雷，因此本發明開發出一種治療效果更好的抗痛風藥物。

發明內容

本發明的目的在于提供一種式Ⅰ所示的吲哚類或氮雜吲哚類衍生物，其藥學上可接受的鹽，溶劑化物、水合物或藥學上可接受的前藥，其結構如下：

其中：

X₁，X₂，X₃，X₄獨立地選自CH或者N；

X1，X2，X3，X4中最多有一個為N；

R₁選自H或C_1-3烷基；

W代表：