[發(fā)明專利]ROCK2抑制劑在制備藥物中的用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711383699.4
• 申請(qǐng)日: 2017-12-20
• 公開（公告）號(hào): CN109939116B
• 公開（公告）日: 2022-09-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 胡容;張昕;王清;柳秀汀;周煒
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/551
• 分類號(hào): A61K31/551;A61K31/4188;A61P35/00
• 代理公司: 北京清亦華知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11201
• 代理人: 趙天月

本發(fā)明提出了ROCK2抑制劑在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防膠質(zhì)瘤。該藥物能有效預(yù)防或治療耐藥膠質(zhì)瘤，特別是耐替莫唑胺膠質(zhì)瘤。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及ROCK2抑制劑在制備藥物中的用途。

背景技術(shù)

替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)作為臨床上僅有的幾個(gè)能夠有效透過血腦屏障的烷化劑之一，自發(fā)現(xiàn)以來(lái)長(zhǎng)期使用在膠質(zhì)瘤的腫瘤化療中。由于該藥物的廣泛應(yīng)用，導(dǎo)致膠質(zhì)瘤在臨床上易于發(fā)生針對(duì)替莫唑胺的耐藥現(xiàn)象。目前確定的調(diào)控膠質(zhì)瘤耐替莫唑胺的機(jī)制主要有O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methylguanine DNA-transferase,MGMT)的甲基化，基因組修復(fù)功能的亢進(jìn)等，但是針對(duì)這些調(diào)控方式尚無(wú)有效的治療方案，需要更進(jìn)一步了解膠質(zhì)瘤耐替莫唑胺的機(jī)制，并探索新的藥物治療方案。

法舒地爾(Fasudil)，又稱為法蘇地爾，是一種細(xì)胞內(nèi)鈣離子拮抗劑，特異性的選擇性 RHO激酶抑制物，已在中國(guó)和日本上市。臨床上用于治療、預(yù)防和改善多種原因引起的血管痙攣，選擇性擴(kuò)張痙攣的血管，改善心、腦缺血能力；同時(shí)可以改善腦灌注，增強(qiáng)大腦抗缺氧能力；抑制腦神經(jīng)細(xì)胞受損，促進(jìn)神經(jīng)元軸突生長(zhǎng)；減輕受累腦細(xì)胞組織的炎性反應(yīng)。鹽酸法舒地爾主要用于蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣等引起的缺血性腦血管疾病癥狀的改善。

發(fā)明內(nèi)容

本申請(qǐng)是基于發(fā)明人對(duì)以下事實(shí)和問題的發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識(shí)作出的：

以下無(wú)特殊說明的話，法舒地爾為式I所示化合物，替莫唑胺為式II所示化合物。

膠質(zhì)瘤在臨床上易于發(fā)生針對(duì)替莫唑胺的耐藥現(xiàn)象，而目前尚無(wú)有效的治療方案。發(fā)明人驚奇的發(fā)現(xiàn)，臨床上常用的ROCK2抑制劑同時(shí)也是細(xì)胞內(nèi)鈣離子拮抗劑的法舒地爾用于膠質(zhì)瘤中，能一定程度抑制其生長(zhǎng)，而當(dāng)法舒地爾與替莫唑胺聯(lián)用時(shí)，又可用來(lái)治療耐藥的膠質(zhì)瘤，能一定程度抑制耐藥膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)，特別地，當(dāng)法舒地爾與替莫唑胺聯(lián)時(shí)，對(duì)耐替莫唑胺的膠質(zhì)瘤的治療效果更好。基于上述問題的發(fā)現(xiàn)，發(fā)明人首次提出了將法舒地爾用于制備藥物中，并且首次提出了將法舒地爾與替莫唑胺聯(lián)用的藥物組合物。

在本發(fā)明的第一方面，本發(fā)明提出了ROCK2抑制劑在制備藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述藥物用于治療或預(yù)防膠質(zhì)瘤。發(fā)明人首次發(fā)現(xiàn)，抑制ROCK2的活性可以增敏替莫唑胺，在體內(nèi)外抑制耐替莫唑胺膠質(zhì)瘤的增殖。根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的藥物能一定程度上治療或預(yù)防膠質(zhì)瘤，且對(duì)耐藥膠質(zhì)瘤也有一定的治療或預(yù)防作用，特別是對(duì)于耐替莫唑胺膠質(zhì)瘤的治療或預(yù)防作用更強(qiáng)。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，上述用途還可以進(jìn)一步包括如下附加技術(shù)特征至少之一：

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述ROCK2抑制劑包括式I所示化合物或式I所示化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，

發(fā)明人首次將臨床上常用的法舒地爾用于膠質(zhì)瘤的治療中，并且驚奇地發(fā)現(xiàn)，法舒地爾能一定程度上抑制膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)。根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的藥物能一定程度上治療或預(yù)防膠質(zhì)瘤。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述膠質(zhì)瘤為耐藥膠質(zhì)瘤。發(fā)明人驚喜地發(fā)現(xiàn)，法舒地爾對(duì)于耐藥膠質(zhì)瘤的治療或預(yù)防有一定程度的效果。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述耐藥膠質(zhì)瘤為耐替莫唑胺膠質(zhì)瘤。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，法舒地爾對(duì)于耐替莫唑胺膠質(zhì)瘤的治療或預(yù)防效果優(yōu)于其他耐藥膠質(zhì)瘤。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述耐替莫唑胺膠質(zhì)瘤是由C6、U251、U87構(gòu)建的耐替莫唑胺膠質(zhì)瘤。需要說明的是，C6為大鼠膠質(zhì)瘤細(xì)胞系、U251為人膠質(zhì)瘤細(xì)胞系、U87為人膠質(zhì)瘤細(xì)胞系。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，法舒地爾對(duì)于C6、U251、U87構(gòu)建的耐替莫唑胺膠質(zhì)瘤治療或預(yù)防效果更優(yōu)。