[發明專利]一種2-溴-5-氯苯甲醛的制備方法

有效

• 申請號: 201711383231.5
• 申請日: 2017-12-20
• 公開（公告）號: CN107879918B
• 公開（公告）日: 2021-09-10
• 發明（設計）人: 錢新華;尹昊傳;尤慶亮;李芳;何丹;黃園;潘瓊;文朋;胡博齊;馮夢玲
• 申請（專利權）人: 江漢大學;黃石昊德醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C47/55
• 分類號: C07C47/55;C07C45/63
• 代理公司: 武漢開元知識產權代理有限公司 42104
• 代理人: 王虹

本發明公開了一種2?溴?5?氯苯甲醛的制備方法，其特征在于，步驟為：a.在無機強酸溶劑中，將體系控溫≤10℃并依次緩慢滴加3?氯苯甲醛、含碘催化劑；b.將體系控溫≤15℃并分批多次加入N?溴代琥珀酰亞胺NBS；c.保溫反應2?10h后，升溫至25?55℃繼續反應1?6h；經后處理得到固體產物。本發明一步反應、收率更高可以達到90％、操作更簡單、成本低、原料易得、對環境較為友好污染少，而且廢液中只有酸液，可以用堿液中和掉、更適合大規模工業化生產的需要。

技術領域

本發明涉及藥物合成領域，具體是指一種2-溴-5-氯苯甲醛的制備方法。

背景技術

2-溴-5-氯苯甲醛(化合物B)，具有如下結構：

2-溴-5-氯苯甲醛是一類重要的醫藥中間體，可以用于多種藥物的合成。對于該化合物的合成方法，目前有多篇文獻報道過其合成方法，一般的制備方法括以下步驟(Scheme1)：

利用原料C(2-溴本甲酸)在NCS(N-氯代丁二酰亞胺)和硫酸(≧98％)體系進行簡單氯化得到2-溴-5-氯本甲酸；然后2-溴-5-氯本甲酸通過硼氫化鈉和硫酸(≧98％)體系還原得到化合物D(2-溴-5-氯本甲醇)；最后2-溴-5-氯本甲醇采用NaClO和TEMPO(四甲基吡啶)催化氧化得到最終產物化合物E(2-溴-5-氯本甲醛)，總收率偏低只有54％左右。雖然比起之前的工藝有了很大的進步，但是該工藝仍存在反應步驟過長，操作復雜，總收率偏低生產成本過高不易放大生產等缺陷。

發明內容

本發明的目的就是要解決上述背景技術的不足，提供一種一步反應、收率高達90％、操作簡單、環境友好的2-溴-5-氯苯甲醛的制備方法。

本發明的技術方案為：一種2-溴-5-氯苯甲醛的制備方法，其特征在于，步驟為：

a.在無機強酸溶劑中，將體系控溫≤10℃并依次緩慢滴加3-氯苯甲醛、含碘催化劑；

b.將體系控溫≤15℃并分批多次加入N-溴代琥珀酰亞胺NBS；

c.保溫反應2-10h后，升溫至25-55℃繼續反應1-6h；經后處理得到固體產物。該方案得到的產物純度高達95.3-98％，收率高達77.2-90.6％。

優選的，步驟a中含碘催化劑為單質碘I₂或碘化鉀KI。

優選的，步驟a中無機強酸溶劑為質量分數50-98％濃硫酸、質量分數36-38％濃鹽酸或質量分數60％濃硝酸。

優選的，投料摩爾比3-氯苯甲醛：N-溴代琥珀酰亞胺NBS：含碘催化劑＝1:1-2:0.472×10^-3-4.72×10^-3，其中每1mol 3-氯苯甲醛對應160-300ml無機強酸溶劑。

優選的，步驟c為保溫反應2-5h后，升溫至20-30℃繼續反應1-5h；經后處理得到固體產物。

優選的，后處理為：將反應后溶液倒入碎冰中，析出固體后抽濾、水洗、石油醚重結晶，得到產物。

優選的，步驟為：

a.在質量分數50-98％濃硫酸中，將體系控溫≤10℃并依次緩慢滴加3-氯苯甲醛、含碘催化劑；

b.將體系控溫≤15℃并分5-10次加入N-溴代琥珀酰亞胺NBS，投料摩爾比3-氯苯甲醛：N-溴代琥珀酰亞胺NBS：含碘催化劑＝1:1-1.2:0.5×10^-3-2×10^-3，其中每1mol 3-氯苯甲醛對應250-300ml無機強酸溶劑；