[發明專利]一種GPR1拮抗多肽及其衍生物與應用

有效

• 申請號: 201711378788.X
• 申請日: 2017-12-19
• 公開（公告）號: CN109942673B
• 公開（公告）日: 2020-12-01
• 發明（設計）人: 張鍵;代小勇;陳杰;余貴媛;蔡佳璇;黃晨
• 申請（專利權）人: 深圳先進技術研究院
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C12N15/11;A61K38/08;A61P1/16;A61P3/10;A61P29/00;A61P35/00;A61P15/08
• 代理公司: 北京市誠輝律師事務所 11430
• 代理人: 范盈

本發明公開了一種GPR1拮抗多肽及其衍生物與應用，具體涉及如序列SEQ ID No.1?8及其衍生物，該結合肽的衍生物為GPR1結合肽氨基酸側鏈基團上、GPR1拮抗多肽片段的氨基端或羧基端進行常規修飾得到的產物，或者為GPR1拮抗多肽上連接用于多肽或蛋白檢測或純化的標簽所得到的產物；該結合肽及其衍生物在體外能結合GPR1，通過阻斷chemerin與GPR1的結合而促進cAMP濃度增加、抑制chemerin引起的鈣(Ca²⁺)內流，并且可以抑制乳腺癌細胞增殖，阻斷其細胞周期，促進乳腺癌細胞發生凋亡，為雌性生殖疾病如乳腺癌等提供有效的治療小分子藥物，能夠在醫學與生物學領域得到廣泛的應用。

技術領域

本發明涉及生物技術和生物醫藥領域，具體而言，本發明是雌性生殖疾病靶點GPR1受體拮抗多肽LRH7-G3及其衍生物與應用。

背景技術

乳腺癌(Breast cancer)是僅次于肺癌的全球第2高死亡率的致命性癌癥，它持續性破壞著全世界數以百萬計的婦女及其家庭的生命健康。據世界衛生組織國際癌癥研究中心最新統計，2012年全球女性乳腺癌新發病例達167萬，占全部女性惡性腫瘤發病的22.9％；46萬女性因乳腺癌死亡，占所有女性惡性腫瘤死亡的13.7％，占所有女性死亡的1.7％，大約有4個患癌婦女中就有1個患有乳腺癌。中國女性乳腺癌年齡標化發病率為21.6/10萬，居女性癌癥發病的第1位；死亡率為5.7/10萬，居女性癌癥死亡的第6位。4％～6％乳腺癌診斷時即為轉移性乳腺癌，而接受輔助治療的早期患者30％～40％可發展為轉移性乳腺癌，患者5年生存率約20％。而手術、放療和化療等傳統治療方式，作用的特異性和專一性不佳，不可避免的會對正常細胞和組織產生殺傷性作用，給患者帶來極大的副作用。因此，尋找高效特異性的靶向藥物，將極大提高乳腺癌的治療效果！

臨床研究發現，早期乳腺癌往往不具備典型的癥狀和體征，不易引起重視，常通過體檢或乳腺癌篩查才能發現。雖然乳腺癌的早期診斷可以為乳腺癌的治療贏得寶貴的時間，可以極大提高乳腺癌的治療效果，但是我國目前進行早期乳腺癌診斷的人員比例很少。

乳腺癌術后轉移至淋巴，是乳腺癌常見的一種轉移癥狀。一般地說，乳房外側病變向腋窩淋巴結轉移的機會占2/3，向胸骨旁轉移的機會為1/3。在乳房內側和中央部的腫瘤，向內側和外側乳腺癌淋巴轉移的機會各占1/2，乳腺癌容易發生肺轉移和淋巴轉移。腫瘤微環境對腫瘤的形成至關重要，決定了腫瘤的發生和發展。最先是正常的乳腺干細胞發生致癌突變轉化為乳腺癌干細胞，產生預后不良的腫瘤，然后這些具有轉移性的不良預后的腫瘤，在基質纖維母細胞的影響下，一部分乳腺癌干細胞發生轉移，轉移到腦部、肺部、肝臟以及骨髓。

有研究表明，趨化因子受體CXCR4在乳腺癌組織中呈現異常高表達，其配體基質細胞衍生因子－1(CXCL12)也高表達于乳腺癌轉移部位，如骨髓、淋巴結、肺部以及肝臟中，CXCR4/CXCL12信號系統在乳腺癌的歸巢向遠處其他器官轉移中發揮著重要的作用，因此也成為了乳腺癌骨轉移潛在的治療靶標，其中CXCR4拮抗多肽—CTCE-9908，已經進入臨床前試驗階段，在乳腺癌動物模型中能夠很好的抑制乳腺癌的骨轉移。因此，趨化因子在乳腺癌發生發展和轉移中發揮著重要的作用，以趨化因子為靶標治療乳腺癌的靶向藥物具有廣闊的市場前景以及應用價值。

乳腺癌起源于乳腺各級別導管和腺泡上皮，由腺上皮增生到不典型增生而逐步發展為原位癌、早期浸潤癌至浸潤性癌。不同級別的導管發生的癌變，其組織類型常常不同。乳腺癌中95％以上是惡性上皮性腫瘤，乳腺肉瘤十分少見。組織病理學上最常見的兩種侵潤性乳腺癌分別為：侵潤性導管癌(也被稱為“普通型，NOS”)和小葉癌。這兩種乳腺癌是由前侵潤性導管和小葉瘤形成的。侵潤性導管癌和小葉癌以及其它類型的乳腺癌的不同之處主要是由細胞之間的形態差異引起的。