[發(fā)明專利]一種GPR1拮抗多肽及其衍生物與應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711378017.0
• 申請日: 2017-12-19
• 公開（公告）號: CN109942671B
• 公開（公告）日: 2020-12-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張鍵;代小勇;孫立峰;肖天霞;李夢霞;楊雅莉
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳先進(jìn)技術(shù)研究院
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C12N15/11;A61K38/09;A61P35/00;A61P1/16;A61P3/10;A61P29/00;A61P15/00
• 代理公司: 北京市誠輝律師事務(wù)所 11430
• 代理人: 范盈

本發(fā)明公開了一種GPR1拮抗多肽及其衍生物與應(yīng)用，具體涉及如序列SEQ ID No.1?7及其衍生物，該結(jié)合肽的衍生物為GPR1結(jié)合肽氨基酸側(cè)鏈基團(tuán)上、GPR1拮抗多肽片段的氨基端或羧基端進(jìn)行常規(guī)修飾得到的產(chǎn)物，或者為GPR1拮抗多肽上連接用于多肽或蛋白檢測或純化的標(biāo)簽所得到的產(chǎn)物；該結(jié)合肽及其衍生物在體外能結(jié)合GPR1，通過阻斷chemerin與GPR1的結(jié)合而促進(jìn)cAMP濃度增加、抑制chemerin引起的鈣(Ca²⁺)內(nèi)流，為高表達(dá)GPR1受體疾病如乳腺癌等提供有效的治療小分子藥物，能夠在醫(yī)學(xué)與生物學(xué)領(lǐng)域得到廣泛的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物技術(shù)和生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明是雌性生殖疾病靶點(diǎn)GPR1受體拮抗多肽LRH7-G4及其衍生物與應(yīng)用。

背景技術(shù)

乳腺癌(Breast cancer)是僅次于肺癌的全球第2高死亡率的致命性癌癥，它持續(xù)性破壞著全世界數(shù)以百萬計的婦女及其家庭的生命健康。據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究中心最新統(tǒng)計，2012年全球女性乳腺癌新發(fā)病例達(dá)167萬，占全部女性惡性腫瘤發(fā)病的22.9％；46萬女性因乳腺癌死亡，占所有女性惡性腫瘤死亡的13.7％，占所有女性死亡的1.7％，大約有4個患癌婦女中就有1個患有乳腺癌。中國女性乳腺癌年齡標(biāo)化發(fā)病率為21.6/10萬，居女性癌癥發(fā)病的第1位；死亡率為5.7/10萬，居女性癌癥死亡的第6位。4％～6％乳腺癌診斷時即為轉(zhuǎn)移性乳腺癌，而接受輔助治療的早期患者30％～40％可發(fā)展為轉(zhuǎn)移性乳腺癌，患者5年生存率約20％。而手術(shù)、放療和化療等傳統(tǒng)治療方式，作用的特異性和專一性不佳，不可避免的會對正常細(xì)胞和組織產(chǎn)生殺傷性作用，給患者帶來極大的副作用。因此，尋找高效特異性的靶向藥物，將極大提高乳腺癌的治療效果！

臨床研究發(fā)現(xiàn)，早期乳腺癌往往不具備典型的癥狀和體征，不易引起重視，常通過體檢或乳腺癌篩查才能發(fā)現(xiàn)。雖然乳腺癌的早期診斷可以為乳腺癌的治療贏得寶貴的時間，可以極大提高乳腺癌的治療效果，但是我國目前進(jìn)行早期乳腺癌診斷的人員比例很少。

乳腺癌術(shù)后轉(zhuǎn)移至淋巴，是乳腺癌常見的一種轉(zhuǎn)移癥狀。一般地說，乳房外側(cè)病變向腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的機(jī)會占2/3，向胸骨旁轉(zhuǎn)移的機(jī)會為1/3。在乳房內(nèi)側(cè)和中央部的腫瘤，向內(nèi)側(cè)和外側(cè)乳腺癌淋巴轉(zhuǎn)移的機(jī)會各占1/2，乳腺癌容易發(fā)生肺轉(zhuǎn)移和淋巴轉(zhuǎn)移。腫瘤微環(huán)境對腫瘤的形成至關(guān)重要，決定了腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。最先是正常的乳腺干細(xì)胞發(fā)生致癌突變轉(zhuǎn)化為乳腺癌干細(xì)胞，產(chǎn)生預(yù)后不良的腫瘤，然后這些具有轉(zhuǎn)移性的不良預(yù)后的腫瘤，在基質(zhì)纖維母細(xì)胞的影響下，一部分乳腺癌干細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移到腦部、肺部、肝臟以及骨髓。

有研究表明，趨化因子受體CXCR4在乳腺癌組織中呈現(xiàn)異常高表達(dá)，其配體基質(zhì)細(xì)胞衍生因子－1(CXCL12)也高表達(dá)于乳腺癌轉(zhuǎn)移部位，如骨髓、淋巴結(jié)、肺部以及肝臟中，CXCR4/CXCL12信號系統(tǒng)在乳腺癌的歸巢向遠(yuǎn)處其他器官轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要的作用，因此也成為了乳腺癌骨轉(zhuǎn)移潛在的治療靶標(biāo)，其中CXCR4拮抗多肽—CTCE-9908，已經(jīng)進(jìn)入臨床前試驗(yàn)階段，在乳腺癌動物模型中能夠很好的抑制乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移。因此，趨化因子在乳腺癌發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要的作用，以趨化因子為靶標(biāo)治療乳腺癌的靶向藥物具有廣闊的市場前景以及應(yīng)用價值。

乳腺癌起源于乳腺各級別導(dǎo)管和腺泡上皮，由腺上皮增生到不典型增生而逐步發(fā)展為原位癌、早期浸潤癌至浸潤性癌。不同級別的導(dǎo)管發(fā)生的癌變，其組織類型常常不同。乳腺癌中95％以上是惡性上皮性腫瘤，乳腺肉瘤十分少見。組織病理學(xué)上最常見的兩種侵潤性乳腺癌分別為：侵潤性導(dǎo)管癌(也被稱為“普通型，NOS”)和小葉癌。這兩種乳腺癌是由前侵潤性導(dǎo)管和小葉瘤形成的。侵潤性導(dǎo)管癌和小葉癌以及其它類型的乳腺癌的不同之處主要是由細(xì)胞之間的形態(tài)差異引起的。