[發(fā)明專利]異甘草素脂質(zhì)體在制備治療阿霉素誘導(dǎo)的急（慢）性心肌毒性藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711377750.0
• 申請(qǐng)日: 2017-12-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107898774A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-04-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周曉陽(yáng);黃可晴;楊靜
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 武漢大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/122
• 分類號(hào): A61K31/122;A61K9/127;A61K47/28;A61K9/00;A61K35/00
• 代理公司: 武漢科皓知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙)42222
• 代理人: 彭勁松

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于中草藥領(lǐng)域，具體涉及一種異甘草素脂質(zhì)體在減弱阿霉素誘導(dǎo)的心肌毒性中的新應(yīng)用。

背景技術(shù)

腫瘤和心臟疾病是目前導(dǎo)致人類死亡的兩個(gè)主要病因，而當(dāng)兩者同時(shí)出現(xiàn)在一個(gè)患者身上時(shí)，將嚴(yán)重影響患者的生存和預(yù)后。不幸的是，隨著癌癥發(fā)病率和死亡率的提高，與癌癥治療相關(guān)的心臟毒性也在逐步增加。心臟毒副作用嚴(yán)重影響腫瘤患者的生存質(zhì)量，更重要的是，毒性的發(fā)展可能導(dǎo)致抗腫瘤治療方案的調(diào)整甚至停止，影響患者的生存。抗腫瘤藥物的心臟毒性依據(jù)對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生的效果不同分為type 1及type 2兩種類型：type 1型(如蒽環(huán)類引起)心肌毒性是指可以誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的壞死或凋亡，此類型是不可逆的；type 2型(如曲妥珠單抗引起)心肌毒性是指通過(guò)引起心肌細(xì)胞的功能障礙而不是誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，所以此類型是可逆的。抗腫瘤藥物引起的心臟毒性表現(xiàn)復(fù)雜多樣，常見(jiàn)的表現(xiàn)包括心律失常、心肌缺血、冠狀動(dòng)脈疾病、高血壓和心肌功能障礙。常見(jiàn)的引起心臟毒性的抗腫瘤藥物主要有兩大類：一類是化療藥物，包括蒽環(huán)類(多柔比星、表柔比星、柔紅霉素等)、烷化劑(環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺等)、抗細(xì)胞微管劑(紫杉醇)、抗代謝類(氟尿嘧啶)等，另一類是靶向藥物，如曲妥珠單抗和拉帕替尼等。

阿霉素屬于蒽環(huán)類藥物，被廣泛用于肉瘤、淋巴瘤、白血病和乳腺癌的治療，是目前造成心臟毒性常見(jiàn)的化療藥物。蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性，臨床表現(xiàn)通常分為3類：①急性以及亞急性心臟毒性，較為少見(jiàn)，可在給藥期間或給藥后數(shù)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)短暫心電圖改變，停藥后消失，多表現(xiàn)為心律失常(室上性心動(dòng)過(guò)速、室性異位心律)、心肌梗死、心力衰竭及心包炎-心肌炎綜合征，心電圖改變主要包括ST-T的改變、QRS波低電壓以及QT間期延長(zhǎng)等。②慢性心臟毒性，一般在化療結(jié)束后幾個(gè)月到1年內(nèi)出現(xiàn)，臨床較為常見(jiàn)，主要表現(xiàn)為左心室功能障礙，死亡率較高。③遲發(fā)性心臟毒性，多在化療結(jié)束后的幾年出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為隱匿性心室功能障礙、充血性心力衰竭及心律失常等。慢性和遲發(fā)性的心臟毒性主要與阿霉素累積的劑量有關(guān)。對(duì)阿霉素藥物心臟毒性的機(jī)制，目前認(rèn)為主要包括嵌入核內(nèi)DNA抑制蛋白質(zhì)合成、產(chǎn)生活性氧自由基、抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ而影響DNA修復(fù)進(jìn)而導(dǎo)致心肌細(xì)胞的死亡，最近的研究發(fā)現(xiàn)拓?fù)洚悩?gòu)酶2β(Top2β) 是蒽環(huán)類藥物心臟毒性作用的主要分子靶點(diǎn)。

異甘草素屬于甘草黃酮類藥物，主要的藥理作用有抗?jié)儭⒖寡住⒁志?、抗寄生蟲、抗腫瘤、抗氧化和雌激素樣作用等。HAX-1(HCLS1associated X-1) 是一個(gè)新近發(fā)現(xiàn)的(1997年發(fā)現(xiàn))抗凋亡蛋白，因含有與線粒體抗凋亡蛋白Bcl-2 相似的抗凋亡結(jié)構(gòu)域，故被認(rèn)為可能參與細(xì)胞凋亡的調(diào)控。一項(xiàng)最早于2006年的體外研究提示：HAX-1在心肌細(xì)胞的過(guò)度表達(dá)可明顯降低缺氧/復(fù)氧所誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，這一保護(hù)作用可以通過(guò)HAX-1與caspase 9相互結(jié)合并抑制其活性來(lái)證實(shí)。HAX-1已被報(bào)道在多個(gè)組織中發(fā)揮抗凋亡的作用，但其是否參與調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞凋亡過(guò)程卻研究很少。

因此，對(duì)于腫瘤患者而言，在用阿霉素進(jìn)行抗腫瘤治療時(shí)，需要使用心肌保護(hù)劑。好的心肌保護(hù)劑應(yīng)該是在不影響阿霉素抗腫瘤的作用下又能保護(hù)心肌細(xì)胞不受損害。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決現(xiàn)有技術(shù)中用阿霉素進(jìn)行抗腫瘤治療時(shí)可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡、壞死，心肌纖維化增多，心肌收縮力降低，并最終導(dǎo)致心室重塑和充血性心力衰竭的問(wèn)題，本發(fā)明提供異甘草素脂質(zhì)體在制備治療阿霉素誘導(dǎo)的急(慢)性心肌毒性藥物中的應(yīng)用，異甘草素脂質(zhì)體性質(zhì)穩(wěn)定，進(jìn)入體內(nèi)后，降解周期較長(zhǎng)，藥效持久，具有較好的生物相容性，且已有報(bào)道異甘草素能抑制腫瘤的生長(zhǎng)。因此，異甘草素脂質(zhì)體對(duì)降低阿霉素引起的心肌毒性作用高效低毒。

為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

本發(fā)明提供異甘草素脂質(zhì)體在制備治療阿霉素誘導(dǎo)的急(慢)性心肌毒性藥物中的應(yīng)用。

優(yōu)選地，上述應(yīng)用中所述的異甘草素脂質(zhì)體的制備方法如下：

稱取膽固醇、卵磷脂和純度為98％異甘草素置于容器中，加入氯仿-甲醇混合液，所述氯仿-甲醇混合液中氯仿與甲醇體積比＝2:1，采用旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)法在 50-60℃條件旋轉(zhuǎn)制膜20-50min獲得均勻的厚度為0.1-0.2mm脂質(zhì)干膜，以氮?dú)獯蹈蓺堄嗳軇?，再加入PH＝7的磷酸緩沖鹽溶液，使脂質(zhì)膜充分溶脹水化，在超聲功率400W的條件下超聲5min即得，超聲中按照超聲5秒，停5秒的頻率進(jìn)行；所述膽固醇與卵磷脂質(zhì)量比為膽固醇：卵磷脂＝1:5；所述異甘草素與卵磷脂摩爾比為異甘草素：卵磷脂＝1:10。