[發明專利]EZH2抑制劑在制備預防或治療以血管平滑肌細胞增生引起的心血管疾病的藥物中的應用

在審

• 申請號: 201711374670.X
• 申請日: 2017-12-19
• 公開（公告）號: CN108309978A
• 公開（公告）日: 2018-07-24
• 發明（設計）人: 蔣丁勝;魏翔;霍博;李睿;朱學海
• 申請（專利權）人: 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院
• 主分類號: A61K31/496
• 分類號: A61K31/496;A61K31/713;A61P9/10;A61P9/00;A61P9/14
• 代理公司: 武漢開元知識產權代理有限公司 42104
• 代理人: 馬輝;馮超

本發明公開了一種EZH2抑制劑在制備預防或治療以血管平滑肌細胞增生引起的心血管疾病的藥物中的應用，用于制備預防或治療動脈粥樣硬化、血管介入治療后再狹窄、冠脈搭橋術后橋血管再狹窄等以血管平滑肌細胞增生為基礎的心血管疾病的藥物或產品。本發明證實抑制EZH2功能活性或者蛋白表達能夠有效促進血管平滑肌細胞的自噬，減少平滑肌細胞數目，為臨床上治療以血管平滑肌細胞增生為細胞學基礎的心血管疾病提供了新的靶點和治療策略。

技術領域

本發明涉及預防或治療心血管疾病的藥物，具體地指一種EZH2抑制劑在制備預防或治療以血管平滑肌細胞增生引起的心血管疾病的藥物中的應用。

背景技術

依據《中國心血管病報告2015》顯示，我國心血管病患病率及死亡率呈連續增長趨勢，心血管病占居民疾病死亡構成已達40％以上，成為我國居民的“頭號殺手”。而心血管疾病病死率的上升趨勢主要是由冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)死亡率持續上升所致。冠心病給家庭、社會和國家帶來巨大的經濟負擔，嚴重威脅居民健康和社會發展，已成為亟待解決的公眾健康問題。

冠心病是冠狀動脈血管發生動脈粥樣硬化導致冠脈狹窄或堵塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死而導致的心臟病。根據狹窄程度輕重不同，目前常見的治療方式為介入治療或冠脈搭橋手術治療。

介入治療技術主要包括：

1)冠狀動脈球囊血管成形術：使用導管將相應大小的球囊置于血管狹窄處，用適當的壓力和時間進行擴張成形，達到解除狹窄的效果。單純球囊血管成形術后發生冠狀動脈再狹窄的發生率高，一般發生于術后6個月內，發生率為25％-50％，患者會再次出現心肌缺血，需要再次治療；3％-5％的患者在球囊血管成形術后在術后24小時內發生病變血管急性閉塞，可導致急性心肌梗死，嚴重者可導致死亡。

2)冠狀動脈支架植入術：即采用不銹鋼或合金材料的金屬支架置入冠狀動脈內狹窄處以支撐血管壁，恢復血運。術后6個月內，支架內再狹窄的發生率仍高達20％-30％。為了防止支架內再狹窄的發生，藥物洗脫支架應運而生，即藥物包裹金屬支架，讓支架表面藥物在局部血管緩慢釋放達到防止再狹窄的目的。目前臨床中常用于支架涂層藥物，最主要的藥理學作用是通過抑制血管平滑肌細胞的增殖，達到抑制血管內膜增生的效果，主要包含蛋白激酶mTOR抑制劑(如西羅莫司和依維莫司等)和微蛋白穩定劑(如紫杉醇等)。然而，雖然藥物洗脫支架的應用一定程度上減少了支架內再狹窄的發生，但并沒有完全根除該并發癥的發生。而且，該病變是在使用增殖抑制劑的情況下發生的，其病理生理特點完全不同于與非藥物洗脫支架術后的支架內狹窄。

冠脈搭橋手術是指采用外科手術的方法，在主動脈根部與冠狀動脈狹窄處遠端搭建橋血管，達到血運重建的目的。橋血管可選擇自體動脈血管或靜脈血管，靜脈橋血管的遠期通暢率明顯低于動脈橋血管，10年通暢率僅有60％，其中約50％的患者伴有不同程度的橋血管內再狹窄，嚴重限制了冠狀動脈旁路移植術的預后。

血管平滑肌細胞異常增多是動脈粥樣硬化和血運重建后冠脈再狹窄發生發展的重要致病機制之一。目前的治療思路主要集中于抑制平滑肌細胞增殖，平滑肌細胞增殖不是導致血管平滑肌細胞增多的唯一通路，僅抑制或阻斷一條通路不一定能有效抑制血管平滑肌細胞的增多。因此發現促進平滑肌細胞死亡的靶點和藥物，有助于保持平滑肌細胞的增生和死亡處于平衡狀態，進而抑制平滑肌細胞的異常增多，這對進一步提高冠心病的治療效果及預后具有重要的意義和廣泛的應用前景。