[發(fā)明專利]鋅離子特異性結(jié)合肽及其組合物在預(yù)防或治療阿爾茨海默癥中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711374373.5
• 申請(qǐng)日: 2017-12-19
• 公開（公告）號(hào): CN107875397B
• 公開（公告）日: 2020-09-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張曉雨;高慧玲;鐘曼麗;王占友
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 東北大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/64
• 分類號(hào): A61K47/64;A61K33/30;A61P25/28
• 代理公司: 沈陽東大知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 21109
• 代理人: 趙嬛嬛

本發(fā)明提供一種鋅離子特異性結(jié)合肽及其組合物在預(yù)防或治療阿爾茨海默癥中的應(yīng)用，所述鋅離子特異性結(jié)合肽的氨基酸序列為：His?Met?Gln?Thr?Asn?His?His，如SEQ ID NO：1所示。經(jīng)過ELISA測試結(jié)果和免疫熒光測試、阿爾茨海默癥小鼠活體實(shí)驗(yàn)等結(jié)果，表示本發(fā)明的鋅離子特異性結(jié)合肽，對(duì)鋅離子的親和性高，特異性良好，毒副作用小，并能夠通過結(jié)合過多的游離鋅離子而減少老年斑的形成，因此對(duì)預(yù)防或治療阿爾茨海默癥有一定的療效。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種鋅離子特異性結(jié)合肽，具體涉及一種鋅離子特異性結(jié)合肽及其組合物在預(yù)防或治療阿爾茨海默癥中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD）的發(fā)病率逐年攀升，已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅老年人生命健康和生活質(zhì)量的主要疾病之一。此外還逐步呈現(xiàn)年輕化趨勢，給患者及家屬的生活質(zhì)量帶來很大影響，同時(shí)也給社會(huì)帶來很大壓力。AD的治療已成為亟待解決的重要問題。

在過去的20多年中，淀粉樣蛋白假說一直是AD研究的焦點(diǎn)。AD治療除了使用神經(jīng)保護(hù)劑外，大多數(shù)藥物研發(fā)集中于非正常折疊蛋白的清除。然而，1998~2011年間，大約100種基于此策略的AD藥物研發(fā)是失敗的。這促使人們不得不重新審視AD病理機(jī)制和新藥物發(fā)現(xiàn)的策略。其中，許多新機(jī)制的發(fā)現(xiàn)也給予了生物無機(jī)化學(xué)研究者發(fā)現(xiàn)AD病理中金屬離子的角色和金屬藥物應(yīng)用的新契機(jī)。

鋅是體內(nèi)重要的金屬元素，參與了廣泛的生理和病理生理過程。鋅不僅是超過300種酶和轉(zhuǎn)錄因子的重要組成部分，而且是一種重要的信號(hào)分子。在AD的進(jìn)展中，鋅也起到非常重要的作用。目前的研究表明，Aβ沉積形成老年斑是誘發(fā) AD 的主要原因之一，是 AD 形成和發(fā)展的重要因素，而Aβ沉積與金屬離子尤其是鋅離子有著密切的關(guān)系。在生理?xiàng)l件下，鋅離子能夠快速聚集Aβ，Aβ蛋白以6~28位殘基與Zn²⁺結(jié)合，誘導(dǎo)Aβ聚集并形成不溶物。Zn²⁺與Aβ的鍵合可掩蔽水解位點(diǎn)，抑制Aβ的降解。金屬鰲合劑可在一定程度上緩解AD癥狀，但同時(shí)也存在普遍會(huì)干擾有益的體內(nèi)金屬離子正常代謝的問題。在AD治療中，金屬藥物可能在以下方面發(fā)揮作用：(1)通過配體和微量元素補(bǔ)充調(diào)節(jié)金屬內(nèi)穩(wěn)態(tài)；(2)AD早期診斷探針；(3)BBB和神經(jīng)保護(hù)金屬藥物。但這些金屬藥物在發(fā)揮藥效的同時(shí)，普遍存在親和性和選擇性低下、毒副作用大、無法透過血腦屏障等問題。

目前用于預(yù)防或治療阿爾茨海默癥的典型化合物有姜黃素、沒食子兒茶素沒食子酸酯和硫辛酸等。這些藥物通過直接與銅、鐵、鋅等金屬離子鰲合，來調(diào)節(jié)過載的游離態(tài)金屬離子，使其保持在固定的正常水平，從而緩解AD病情。但如上文所述，普遍存在毒副作用大、無法透過血腦屏障等問題。因此，開發(fā)出毒性較低，能透過血腦屏障，并具有合適的親和性和選擇性的新型藥物對(duì)AD的理論研究和臨床治療均具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明提供一種鋅離子特異性結(jié)合肽及其組合物在預(yù)防或治療阿爾茨海默癥中的應(yīng)用，該鋅離子特異性結(jié)合肽特異性高并具有良好的生物相容性，能夠通過結(jié)合過多的游離鋅離子而有效減少老年斑的形成，對(duì)治療阿爾茨海默癥有一定療效。本發(fā)明的技術(shù)方案為：

第一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種鋅離子特異性結(jié)合肽，其氨基酸序列為：

His-Met-Gln-Thr-Asn-His-His（SEQ ID NO：1，命名為P-Zn）。

第二個(gè)方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包括上述鋅離子特異性結(jié)合肽和可藥用載體。

上述鋅離子特異性結(jié)合肽可與鋅離子特異性結(jié)合且結(jié)合強(qiáng)度高，具有良好的生物相容性，能較快地通過血腦屏障，并有效減少老年斑的形成，因此，可以用于阿爾茨海默癥的預(yù)防或治療。

故在本發(fā)明的第三個(gè)方面，提供了上述鋅離子特異性結(jié)合肽在用于預(yù)防或治療阿爾茨海默癥中的用途。