[發(fā)明專利]抗偏頭痛藥物阿莫曲坦的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711374056.3
• 申請(qǐng)日: 2017-12-19
• 公開（公告）號(hào): CN109928910B
• 公開（公告）日: 2022-07-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李建其;陳東升;馬志龍;劉育;陳園園;孟凱
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院;中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院
• 主分類號(hào): C07D209/14
• 分類號(hào): C07D209/14
• 代理公司: 上海金盛協(xié)力知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31242
• 代理人: 羅大忱

1.抗偏頭痛藥物阿莫曲坦的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)以式(Ⅰ)所示的N-保護(hù)的鄰鹵苯胺與式(Ⅱ)所示的4-乙酰氧基巴豆酸酯為原料，在鈀催化劑及膦配體作用下，經(jīng)串聯(lián)反應(yīng)，從反應(yīng)產(chǎn)物中收集式(Ⅲ)所示的阿莫曲坦基本骨架；

(2)將式(Ⅲ)所示的阿莫曲坦基本骨架，經(jīng)還原、脫保護(hù)、羥基活化和胺基取代，得到產(chǎn)物阿莫曲坦；

反應(yīng)通式如下：

其中：

R₁代表N-保護(hù)基p-CH₃C₆H₄SO₂、CF₃SO₂或CF₃CO；

X代表I，Br；

R₂代表Me或Et；

鈀催化劑選自Pd(OAc)₂、Pd₂(dba)₃、Pd(PPh₃)₄、Pd(dppf)₂Cl₂或PdCl₂，膦配體為PPh₃,P(o-tol)₃。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為80～120℃，反應(yīng)時(shí)間為3～24h。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，式(Ⅰ)與式(Ⅱ)的摩爾比為1:1；鈀催化劑的摩爾用量為式(Ⅰ)的1％～5％；膦配體的摩爾用量為式(Ⅰ)的1％～10％。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的還原包括如下步驟：室溫下將式(Ⅲ)中間體溶于N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺，加入無水氯化鈣或氯化鎂、硼氫化鈉或硼氫化鉀，反應(yīng)至原料消失，冰浴下采用鹽酸水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至4～5，析出固體，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集產(chǎn)物中間體(Ⅳ)；

無水氯化鈣或氯化鎂的摩爾用量為式(Ⅲ)中間體的100％～200％；

硼氫化鈉或硼氫化鉀的摩爾用量為式(Ⅲ)中間體的200％～600％。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的脫保護(hù)包括如下步驟：

向式(Ⅳ)中間體的甲醇或乙醇溶液中加入氫氧化鉀或氫氧化鈉，于回流條件下攪拌至原料消失，減壓濃縮除去甲醇或乙醇，于冰浴下滴加鹽酸水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至中性，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集中間體(V)；

氫氧化鉀或氫氧化鈉的摩爾用量為式(Ⅳ)中間體的120％～300％。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的羥基活化和胺基取代包括如下步驟：冰浴下，將式(V)中間體溶于乙腈，加入三乙胺，加入甲基磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ龋磻?yīng)至原料消失，加入二甲胺水溶液，反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集終產(chǎn)物阿莫曲坦。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，(V)中間體與三乙胺的摩爾比為1:1.2～1:2；(V)中間體與甲基磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ鹊哪柋葹?:1.2～1:2。