[發(fā)明專利]具有手性季碳中心二氫苯并呋喃化合物的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711372123.8
• 申請(qǐng)日: 2017-12-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108047176B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-04-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳磊;宗雅君;談宏宇;李進(jìn)晨;候悅;藍(lán)仁青;汪有初
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 常州合全藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D307/79
• 分類號(hào): C07D307/79;C07D405/04
• 代理公司: 上海浦一知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31211
• 代理人: 鄭權(quán)

本發(fā)明公開(kāi)一種如式I所示的具有手性季碳中心二氫苯并呋喃化合物的合成方法，包括：在鈀催化劑、手性膦配體和堿的作用下，將式II化合物與式Ⅲ化合物在反應(yīng)溶劑中發(fā)生串聯(lián)Heck?Sonogashira不對(duì)稱偶聯(lián)反應(yīng)，得到式I化合物；其中，R₁選自氫、鹵素、C1?C3烷基、鹵素取代的C1?C3烷基、與式I或式II中苯環(huán)共軛的取代或未取代的芳香環(huán)中的一種或多種，芳香環(huán)選自苯、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑或吡啶，鹵素選自氟、氯；R₂選自苯基、鹵素取代苯基、C1?C3烷基取代苯基、羥基取代C1?C3烷基，鹵素選自氟、氯；手性膦配體選自(S)?SEGPHOS(CAS:210169?54?3)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，尤其涉及一種通過(guò)不對(duì)稱催化偶聯(lián)反應(yīng)制備具有高手性純度二氫苯并呋喃季碳化合物的方法。

背景技術(shù)

具有手性季碳中心的二氫苯并呋喃類化合物在天然產(chǎn)物和藥物結(jié)構(gòu)中普遍存在。此類化合物通常具有良好的生物活性和藥理活性，如治療重癥肌無(wú)力的上市藥物加蘭他敏和具有細(xì)胞毒抗生素活性的Furaquinocin A。

目前構(gòu)建苯并二氫呋喃手性中心的方法主要包括動(dòng)力學(xué)拆分，手性輔基誘導(dǎo)的不對(duì)稱合成方法，手性起始原料和不對(duì)稱催化等合成方法。其中不對(duì)稱催化合成方法由于具有使用催化量的化學(xué)試劑，反應(yīng)條件溫和，立體選擇性好等特點(diǎn)，成為制備手性季碳二氫苯并呋喃類化合物的首選方法。Wei You等于2015年報(bào)道了以苯硼酸酯和芳基碘代物為起始原料，通過(guò)銅催化的串聯(lián)Heck-Suzuki不對(duì)稱催化偶聯(lián)的方法制備得到3位具有手性季碳中心的3-甲基-3-芳基亞甲基苯并二氫呋喃化合物(J.Am.Chem.Soc.2015,137,14578-14581)，反應(yīng)收率41％-69％,ee值92％-96％。

Ming-Bo Zhou等于2014年報(bào)道了一例以鄰碘苯酚異丁烯醚和苯乙炔為原料，通過(guò)鈀催化的串聯(lián)Heck-Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)制備得到3位季碳中心的苯并二氫呋喃化合物(Chem.Eur.J.2014,20,1843-1846)。但反應(yīng)產(chǎn)物與副產(chǎn)物無(wú)法分離且為不具有光學(xué)純度的消旋化合物。

在制備手性季碳二氫苯并呋喃化合物的領(lǐng)域中，通過(guò)串聯(lián)Heck-Sonogashira不對(duì)稱催化偶聯(lián)的方法制備得到3位具有手性季碳中心的3-甲基-3-炔丙基苯并二氫呋喃化合物的方法仍未見(jiàn)文獻(xiàn)和專利報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于，提供一種制備3位具有手性季碳中心的3-甲基-3-炔丙基苯并二氫呋喃化合物的方法，其克服了現(xiàn)有技術(shù)中利用串聯(lián)Heck-Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)只能制得消旋體化合物，無(wú)法制得高光學(xué)純度3-甲基-3-炔丙基苯并二氫呋喃化合物的缺陷。

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供一種具有手性季碳中心二氫苯并呋喃化合物的合成方法，該方法包括：

在鈀催化劑、手性膦配體和堿的作用下，將式II所示化合物與式Ⅲ所示化合物在反應(yīng)溶劑中發(fā)生串聯(lián)Heck-Sonogashira不對(duì)稱偶聯(lián)反應(yīng)，得到式I所示化合物；

其中，式I及式II中的R₁選自氫、鹵素、C1-C3烷基、鹵素取代的C1-C3烷基、與式I或式II中苯環(huán)共軛的取代或未取代的芳香環(huán)中的一種或多種，所述芳香環(huán)選自苯、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑或吡啶，所述芳香環(huán)的取代基選自鹵素、C1-C3烷基中的一種或多種，所述鹵素選自氟、氯；

R₂選自苯基、鹵素取代苯基、C1-C3烷基取代苯基、羥基取代C1-C3烷基，所述鹵素選自氟、氯；

所述手性膦配體為(S)-SEGPHOS(CAS:210169-54-3)。