[發(fā)明專利]一種新型二苯丙烯類衍生物及其制備方法、一種藥物組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711367672.6
• 申請日: 2017-12-18
• 公開（公告）號: CN108276376B
• 公開（公告）日: 2020-06-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 梁建華;李紅鵬;慶宏;劉斯斯;馬聰璇;范炳芝;張賀奡;楊亮;全貞貞
• 申請（專利權(quán)）人: 北京理工大學(xué)
• 主分類號: C07D317/54
• 分類號: C07D317/54;C07D317/58;C07C217/84;C07C233/25;C07D407/12;C07D405/12;C07C233/60;C07C275/32;C07C213/08;C07C231/02;C07C273/18;A61K31/36;A61K31/136
• 代理公司: 北京潤澤恒知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11319
• 代理人: 辛姍姍

本發(fā)明提供了一種新型二苯丙烯類衍生物及其制備方法、一種藥物組合物。所述新型二苯丙烯類衍生物為具有下述通式Ⅰ的化合物，或所述新型二苯丙烯類衍生物為具有所述通式Ⅰ的化合物與無機酸或有機酸形成的可接受的鹽；B為E?1?丙烯基或者E?2?丙烯基；R1和R3均為甲氧基且R2為氫，或者R2和R3構(gòu)成亞甲基二氧基且R1為氫；所述通式I具體包括下述通式II?通式V四種通式：基于特定取代基R的設(shè)置，使得所述新型二苯丙烯類衍生物具有促成體神經(jīng)發(fā)生活性和低細胞毒性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)合成及制藥領(lǐng)域，特別是涉及一種新型二苯丙烯類衍生物，一種新型二苯丙烯類衍生物的制備方法以及一種藥物組合物。

背景技術(shù)

隨著社會的發(fā)展，人口老齡化速度正在加快，早發(fā)性阿爾茲海默癥(Alzheimer'sdisease,AD)的發(fā)病率在65歲左右的老年人中約占10％，或有6000多萬人患有不同種類的癡呆癥，在85歲以上的老年人中約占47％，已經(jīng)成為繼心臟病、腫瘤和腦卒中之后的第四號殺手。目前，歐洲、日本和美國60歲以上的人口中有20％以上的人患有此病。據(jù)預(yù)測，到2020年癡呆癥病人將增加50％，使病人的總數(shù)翻番。我國近幾年此病的發(fā)病率也在不斷增加。我國65歲以上人口2015年已達到1.37億人，并以年均3.2％的速度遞增，大大高于人口增長速度。2050年可達4億人左右，將成為世界上老齡人口最多的國家。隨著人口老齡化現(xiàn)象的加劇，阿爾茲海默病的發(fā)病率越來越高，進行性的記憶能力、學(xué)習(xí)能力、日常生活能力的下降，嚴重影響著老年人的生活質(zhì)量，給家庭和社會帶來了沉重的負擔(dān)。

AD患者大腦基本的病理學(xué)改變有淀粉樣蛋白斑塊、神經(jīng)纖維纏結(jié)以及神經(jīng)元缺失。隨著個體衰老或是病變引起的腦神經(jīng)元功能受損或是神經(jīng)元死亡引發(fā)的機體功能喪失表現(xiàn)為：學(xué)習(xí)記憶能力減退，空間認知障礙和身體運動機能受損等。大量的動物實驗證明正常成年哺乳動物的側(cè)腦室下區(qū)(subventricular，SVZ)和海馬齒狀回亞顆粒區(qū)(subgranular zone,SGZ)在一定外界條件刺激下，神經(jīng)祖細胞具有增殖和分化成成熟神經(jīng)元的獨特能力。但該能力會隨著年齡和神經(jīng)退行性疾病大大衰退?，F(xiàn)階段對于海馬區(qū)神經(jīng)發(fā)生的研究，主要采用BrdU(5-溴脫氧尿嘧啶核苷)標記的方法。BrdU是一個胸腺嘧啶類似物，能整合到處于S期的分裂細胞DNA雙鏈中，并可通過免疫組化熒光染色檢測標記細胞在體內(nèi)的變化，BrdU陽性細胞可被看作是具有增殖活性的細胞，是神經(jīng)干細胞研究中最常用的標記物。由于海馬區(qū)功能與學(xué)習(xí)記憶和認知能力緊密相關(guān)，因此有望通過神經(jīng)發(fā)生建立新的神經(jīng)元替代受損或是凋亡神經(jīng)元的功能，讓老年癡呆癥患者恢復(fù)生理機能，重新獲得高質(zhì)量的生活。

通過小分子刺激成體海馬區(qū)內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生的提高在治療老年癡呆癥、神經(jīng)退行性疾病方面具有極大應(yīng)用前景(具體見J.Am.Chem.Soc.,133(2011)1428-1437；Cell,132(2008)645-660；WO2015014768-A1)。不過目前明確能促進海馬區(qū)體內(nèi)神經(jīng)發(fā)生的骨架仍然有限，例如含有酰胺取代基的二苯乙烯，比白藜蘆醇具有較低神經(jīng)細胞毒性和較高神經(jīng)發(fā)生活性；但含有同樣取代基的二苯乙炔和二苯乙烷就喪失了促神經(jīng)發(fā)生活性。與二苯乙烯類似的骨架-查耳酮(中間鏈接基團多了一個羰基)被發(fā)現(xiàn)具有較高的細胞毒性，中國發(fā)明專利201511032690.X明確記載如將E-4-乙酰氨基-3',4'-亞甲基二氧-二苯基乙烯分子中的兩個苯環(huán)之間的烯烴上插入一個羰基，得到的4-乙酰氨基-3',4'-亞甲基二氧查耳酮具有較高的神經(jīng)細胞毒性，所有劑量(100、500、1000μM)下細胞生存率都不到10％。因此查耳酮不適合作為促神經(jīng)發(fā)生的骨架結(jié)構(gòu)。發(fā)現(xiàn)新型促神經(jīng)發(fā)生的骨架一直是本領(lǐng)域的難點和熱點。在機制不明和缺乏作用靶標的三維結(jié)構(gòu)情況下，無法基于結(jié)構(gòu)合理設(shè)計。綜上所述，需要本領(lǐng)域技術(shù)人員迫切解決的一個技術(shù)問題就是：如何能夠?qū)ふ业蕉揭蚁┮酝獾男鹿羌芙Y(jié)構(gòu)，這類化合物不但有著共同的藥效團，同時這類分子相對較低的神經(jīng)細胞毒性，且能有效通過血腦屏障，在較低劑量下就能促進海馬齒狀回亞顆粒區(qū)神經(jīng)發(fā)生。

發(fā)明內(nèi)容