[發(fā)明專利]以c-Rel基因?yàn)榘悬c(diǎn)在制備治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711367608.8
• 申請(qǐng)日: 2017-12-18
• 公開（公告）號(hào): CN108096579A
• 公開（公告）日: 2018-06-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 阮慶國;范婷婷;劉芮伶
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 深圳先進(jìn)技術(shù)研究院
• 主分類號(hào): A61K45/00
• 分類號(hào): A61K45/00;A61K31/713;A61K9/107;A61P19/02;A61P37/06;A61P29/00
• 代理公司: 深圳鼎合誠知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44281
• 代理人: 彭家恩

本申請(qǐng)公開了以c?Rel基因?yàn)榘悬c(diǎn)在制備治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用。本申請(qǐng)經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)通過抑制c?Rel基因表達(dá)，可以抑制TNF?α、IL?1β、IL?6、IL?12、IL?23等的表達(dá)，進(jìn)而削弱適應(yīng)性免疫反應(yīng)，起到治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的效果，并據(jù)此研發(fā)了一種新的治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的c?Rel基因特異性siRNA。本申請(qǐng)以c?Rel基因?yàn)榘悬c(diǎn)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物，毒副作用小，安全性高，可以作為治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的長期用藥。

技術(shù)領(lǐng)域

本申請(qǐng)涉及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療藥物領(lǐng)域，特別是涉及以c-Rel基因?yàn)榘悬c(diǎn)在制備治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種自身免疫性疾病，號(hào)稱“致殘疾病之首”，被世界醫(yī)學(xué)界稱為不死的癌癥，如今已成為21世紀(jì)威脅人類健康的四大頑癥之一。我國類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病率高，患者人數(shù)在500萬左右。由于本病的病因和發(fā)病機(jī)制交錯(cuò)復(fù)雜，目前臨床上缺乏根治及預(yù)防本病的有效措施。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病理學(xué)特征主要表現(xiàn)為滑膜的持續(xù)增生、軟骨及骨破壞，臨床表現(xiàn)為慢性炎癥、多發(fā)關(guān)節(jié)腫脹、疼痛及其引起的關(guān)節(jié)僵硬，甚至功能喪失。全世界大約有0.5％-0.8％的人患有關(guān)節(jié)炎，發(fā)病率與年齡正相關(guān)，并且女性發(fā)病率高于男性。盡管關(guān)節(jié)炎病因復(fù)雜，但最近的研究發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)炎與易感基因、環(huán)境危險(xiǎn)因素侵襲、表觀修飾以及翻譯后修飾相關(guān)。主要的病理過程為：活化的樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞遷徙進(jìn)入關(guān)節(jié)腔，并分泌炎癥因子和趨化因子，進(jìn)而募集B細(xì)胞和T細(xì)胞進(jìn)入關(guān)節(jié)腔。活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞以及關(guān)節(jié)局部活化的成纖維細(xì)胞最終通過RANKL/RANK等途徑促進(jìn)破骨細(xì)胞產(chǎn)生并導(dǎo)致骨侵蝕與破壞。目前的研究數(shù)據(jù)表明TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-12、IL23、IL-17、IFN-γ等炎癥因子均在關(guān)節(jié)腔的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。更為重要的是，這些炎癥因子均在不同程度上受NF-κB轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控表達(dá)。

目前治療關(guān)節(jié)炎的藥物主要分為兩大類，一類是化學(xué)合成藥物，包括糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、硫氮磺胺吡啶、來氟米特、羥氯喹以及JAK酶抑制劑托法替尼等；另一類則是生物制劑，包括以TNF-α、IL-6R、B細(xì)胞表面CD20為靶點(diǎn)的各種單克隆抗體藥物以及抑制T細(xì)胞活化的可溶性融合蛋白阿巴西普。臨床上，當(dāng)患者早期診斷為關(guān)節(jié)炎時(shí)，需要立即聯(lián)合使用甲氨蝶呤和糖皮質(zhì)激素來控制關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。在此方案治療效果不佳時(shí)，需要更換其它化學(xué)藥物來聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，或者直接增加生物制劑來治療。由此可見，關(guān)節(jié)炎患者需要長期服用糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素可作用于整個(gè)Rel/NF-κB家族，而Rel/NF-κB家族與生物體正常生理功能的維持密切相關(guān)，因此糖皮質(zhì)激素副作用大，不宜長期使用。