[發(fā)明專利]小檗堿作為制備阻斷炎癌轉(zhuǎn)化和/或預防腫瘤發(fā)生藥物的應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711367125.8
• 申請日: 2017-12-18
• 公開（公告）號: CN109925313A
• 公開（公告）日: 2019-06-25
• 發(fā)明（設計）人: 李梢
• 申請（專利權）人: 清華大學
• 主分類號: A61K31/4375
• 分類號: A61K31/4375;A61P35/00
• 代理公司: 北京金恒聯(lián)合知識產(chǎn)權代理事務所 11324
• 代理人: 李強

本發(fā)明提供了一種物質(zhì)作為制備預防腫瘤發(fā)生的產(chǎn)品的應用，所述產(chǎn)品為選自藥品、保健品、食品的一種，該物質(zhì)是從下列中選出的：小檗堿，小檗堿的衍生物，以及前述化合物中選出的至少兩種的混合物。所述預防腫瘤發(fā)生包括阻斷炎癌轉(zhuǎn)化、治療癌前病變和阻止腫瘤發(fā)生中的至少一種。具體地，所述預防腫瘤發(fā)生包括治療消化道癌前病變和預防消化道炎癥轉(zhuǎn)變?yōu)橄滥[瘤中的至少一種。

技術領域

本發(fā)明屬于預防腫瘤藥物領域，具體涉及小檗堿作為制備阻斷炎癌轉(zhuǎn)化和/或預防腫瘤發(fā)生的藥物、保健品、食品的應用。

背景技術

據(jù)統(tǒng)計，大約有15％的癌癥是由慢性炎癥特別是潰瘍性炎癥促發(fā)的，近年來流行病學調(diào)查與科學研究結(jié)果證實多種慢性炎癥與腫瘤的發(fā)生有關。例如，消化道腫瘤發(fā)生率居高不下，和多種炎癥有密切關系，包括食管炎和Barrett食管與食管癌發(fā)生、慢性胃炎和幽門螺桿菌感染與胃癌發(fā)生、炎癥性腸病與結(jié)直腸癌發(fā)生、肝炎與肝癌發(fā)生，慢性胰腺炎與胰腺癌發(fā)生，等。消化系統(tǒng)腫瘤像肝癌、胃癌和腸癌的發(fā)生尤其與炎癥密切相關，以腸炎癌轉(zhuǎn)化為例，慢性炎癥可嚴重增加炎癥性腸病(IBD) 患者的致癌風險，有研究發(fā)現(xiàn)在30年的病程中，累積約18％的IBD患者最終進展為大腸癌[1-2]。

在炎癥微環(huán)境中，免疫細胞能夠釋放多種細胞因子、趨化因子等免疫調(diào)節(jié)分子，通過激活體細胞內(nèi)的NF-κB、AP-1、STAT、SMAD等關鍵轉(zhuǎn)錄因子，引起體細胞基因組、表觀遺傳學變化，導致細胞增殖、凋亡和分化等異常[3-4]。在動物實驗中已證實炎癥相關性大腸癌與APC， p38，TGF-β，PI3K等基因的突變、表達異常及細胞因子TNF-α,IL-6， TGF-β等密切相關[5]。同時，炎癥微環(huán)境中大量存在的活性氧、活性氮等基團，不僅通過影響DNA和蛋白質(zhì)的化學修飾來影響體細胞的表觀基因組變化[6]，而且在DNA損傷中發(fā)揮關鍵作用[7]，從而導致體細胞的基因組、表觀基因組持續(xù)暴露在高風險環(huán)境中，最終引起體細胞變異和腫瘤發(fā)生。所以如何阻斷輕度炎癥-重度炎癥-腫瘤的轉(zhuǎn)化對于預防腫瘤具有極為重要的意義，而發(fā)現(xiàn)具有相關阻斷和抑制炎癌轉(zhuǎn)化作用的藥物也成為近年來備受人們關注的重點。

預防腫瘤和治療腫瘤是截然不同的兩個概念。目前雖然抗腫瘤藥物很多，但迄今為止發(fā)現(xiàn)的能夠有效預防腫瘤發(fā)生的藥物還很少見。最近有研究報道稱長期服用阿司匹林的人群結(jié)腸癌發(fā)病率降低24％[8]，胃腸道癌癥死亡率整體下降35％[9]，機制可能涉及對COX2和NF-κB的抑制作用，及DNA錯配修復等方面[10]。但英國牛津大學和John Radcliffe醫(yī)院Peter Rothwell教授指出健康中年人群服用阿司匹林所致的出血風險會部分抵消其帶來的獲益，因為阿司匹林是一種血液稀釋劑，它容易損耗胃部的保護性黏膜導致消化道出血，甚至還會造成腦出血[9]。所以阿司匹林在臨床上被用于防止和阻斷胃腸道炎癌轉(zhuǎn)化方面的安全性還值得人們進一步研究和確定。還有一種具有預防腸癌發(fā)生的藥物是治療關節(jié)炎的藥物塞來昔布(Celecoxib)，塞來昔布是一種COX-2抑制劑，該藥的一個新的適應癥是能夠預防腸癌發(fā)生[11]，但該藥也有頭痛、眩暈、便秘、惡心、腹痛、腹瀉、消化不良、脹氣、嘔吐等副作用。除此之外，具有防止、阻斷消化道炎癌轉(zhuǎn)化且安全性好的藥物還未見報道。由此可見，發(fā)現(xiàn)預防腫瘤發(fā)生的藥物，周期長，難度大。