[發(fā)明專利]一種阿西替尼中間體的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711364991.1
• 申請(qǐng)日: 2017-12-18
• 公開（公告）號(hào): CN109928964B
• 公開（公告）日: 2022-04-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 燕立波;沈秋華;金永華
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇開元藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D405/14
• 分類號(hào): C07D405/14
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

1.一種阿西替尼中間體的合成方法，所述中間體的結(jié)構(gòu)如式1-5,其特征在于包括如下步驟：

(1)向6-硝基吲唑、三氯氧磷中滴加DMF溶液后控溫反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)如式1-1的化合物；

(2)將步驟(1)中制得的化合物1-1溶于有機(jī)溶劑中形成溶液，向該溶液滴加甲基磺酸，再滴加3，4-二氫吡喃和二氯甲烷的混合溶液，保溫反應(yīng)后得到結(jié)構(gòu)如式1-2的化合物；

(3)向2-溴甲烷吡啶三苯基膦鹽水溶液中滴加10％NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至8.5后得淡黃色固體，將該淡黃色固體加入到步驟(2)中制得的化合物1-2的二氯甲烷溶液中反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)如式1-3的化合物；

(4)向步驟(3)中制得的化合物1-3加入氯化銨水溶液和乙醇后加入鐵粉反應(yīng)后得到結(jié)構(gòu)如式1-4的化合物；

(5)將步驟(4)的化合物1-4溶解在乙酸中，滴加亞硝酸鈉水溶液保溫反應(yīng)后加入碘化鉀、碘的水溶液中反應(yīng)后得到化合物1-5；

步驟(1)中，所述的6-硝基吲唑、三氯氧磷的投料摩爾比為0.2～0.25：1，滴加DMF時(shí)溫度60℃；控溫反應(yīng)的溫度為98～102℃，反應(yīng)4～5小時(shí)；

步驟(2)中的有機(jī)溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃，化合物1-1溶液的濃度為15％～20％；所述甲基磺酸與化合物1-1的摩爾比為0.08～0.12：1；所述3，4-二氫吡喃和二氯甲烷的混合溶液中3，4-二氫吡喃和二氯甲烷的體積比為0.5～0.7：1；所述化合物1-1溶液與3，4-二氫吡喃溶液和二氯甲烷的混合溶液的體積比為1.5～2.5：1；滴加混合溶液時(shí)控溫20℃，保持反應(yīng)的溫度為20～25℃，反應(yīng)5～7小時(shí)；

步驟(3)中，所述的2-溴甲烷吡啶三苯基膦鹽水溶液的濃度為15％～25％，滴加10％NaOH溶液的反應(yīng)條件為0～5℃，反應(yīng)0.5-1.5小時(shí)；所述淡黃色固體與化合物1-2的摩爾比為1.2～1.5：1，在20～22℃下反應(yīng)1～2小時(shí)；所述化合物1-2的二氯甲烷溶液濃度為8％～12％；

步驟(4)中，所述氯化銨水溶液的濃度為20％～40％；所述化合物1-3與鐵粉的摩爾比為1：3～5；反應(yīng)條件為45～50℃，反應(yīng)時(shí)間為5～6小時(shí)；

步驟(5)中所述亞硝酸鈉水溶液濃度為8％～12％；所述碘化鉀與碘的質(zhì)量比為2～3：1；所述化合物1-4和亞硝酸鈉的摩爾比為1：1.2～1.8，化合物1-4和碘化鉀的摩爾比為1：1.5～2.5；步驟(5)反應(yīng)的溫度為0～5℃，反應(yīng)時(shí)間3～5小時(shí)。