[發(fā)明專利]一種四氫苯并噻唑-2-丙酮肟衍生物及其制備方法和應用

有效

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• 申請日: 2017-12-18
• 公開（公告）號: CN107868063B
• 公開（公告）日: 2021-02-12
• 發(fā)明（設計）人: 李洪爽;張瑞澤;夏成才;段桂運
• 申請（專利權）人: 泰山醫(yī)學院
• 主分類號: C07D277/60
• 分類號: C07D277/60;A61P35/00
• 代理公司: 北京元本知識產(chǎn)權代理事務所(普通合伙) 11308
• 代理人: 李斌

本發(fā)明公開了一種四氫苯并噻唑?2?丙酮肟衍生物及其制備方法和應用，結構通式為R為以下基團中任意一種：4?甲基苯基、苯基、2?甲基苯基、3?甲基苯基、2,5?二甲基苯基、3,5?二甲基苯基、4?正丙基苯基、4?叔丁基苯基、4?甲氧基苯基、3?甲氧基苯基、3,4,5?三甲氧基苯基、3?聯(lián)苯基、4?三氟甲氧基苯基、3?氟苯基、4?氟苯基、4?氯苯基、3?氯苯基、3,5?二(三氟甲基)苯基、3?氯?4?甲基苯基、3?呋喃基、3?噻吩基、2?吡啶基、4?吡啶基、2?喹啉基、6?喹啉基。該四氫苯并噻唑?2?丙酮肟衍生物抗腫瘤活性較高，適用于制備抗腫瘤藥物，其制備方法具有原料廉價易得、步驟精短、反應高效的特點。

技術領域

本發(fā)明涉及一種化合物及其制備方法，尤其涉及一種四氫苯并噻唑-2-丙酮肟衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

癌癥是機體無法控制細胞無限增殖而引起的惡性疾病。在中國，由于吸煙、乙肝感染、人口老齡化以及環(huán)境污染等因素，癌癥的發(fā)病率和致死率均持續(xù)增長。中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院赫捷院士、國家癌癥中心陳萬青教授發(fā)布的《Cancer statistics in China,2015》顯示：癌癥已經(jīng)成為中國最主要的死亡原因，其中發(fā)病率、致死率最高的癌癥是肺癌，胃癌、食管癌、肝癌的發(fā)病率和致死率緊隨其后。

化學治療在癌癥的治療中一直處于主導地位。在不斷涌現(xiàn)的新型化學治療藥物中，雜環(huán)類小分子化合物由于其良好的理化性質(zhì)和成藥性質(zhì)，已經(jīng)成為當今新藥研發(fā)的熱點。據(jù)統(tǒng)計，在全球新上市的抗腫瘤藥物中約有90％以上屬于雜環(huán)化合物。盡管這些化合物為癌癥的預防和治療發(fā)揮了積極作用，但是普遍存在著代謝不穩(wěn)定、毒副作用大、易耐藥、治療后易轉(zhuǎn)移、易復發(fā)等諸多問題，因此設計和合成低毒、體內(nèi)活性好、理化性質(zhì)最優(yōu)化且作用機制新穎的小分子抗腫瘤藥物，將具有重要的實踐指導作用和社會應用價值。

噻唑作為一種雜環(huán)優(yōu)勢結構骨架，表現(xiàn)出廣泛的生物學活性，如α-葡萄糖苷酶抑制劑、抗HIV-1、抗黑色素生成、抗菌、抗炎、抗結核、清除自由基等。近年來，噻唑衍生物作為新型抗腫瘤藥物已經(jīng)吸引了藥物化學工作者的極大興趣。然而目前抗腫瘤效果較好的噻唑類衍生物依然有限，因此很有必要開發(fā)更多新型高效的噻唑類抗腫瘤藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種四氫苯并噻唑-2-丙酮肟衍生物及其制備方法和應用，以解決噻唑類衍生物抗腫瘤效果的問題。

第一方面，本發(fā)明提供了一種四氫苯并噻唑-2-丙酮肟衍生物，結構通式如下所示：

其中，R為以下基團中任意一種：4-甲基苯基、苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2,5-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、4-正丙基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、3-聯(lián)苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3,5-二(三氟甲基)苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-呋喃基、3-噻吩基、2-吡啶基、4-吡啶基、2-喹啉基、6-喹啉基。

第二方面，本發(fā)明還提供了一種四氫苯并噻唑-2-丙酮肟衍生物的制備方法，包括以下步驟：

(1)2-氯環(huán)己酮和硫代甲酰胺在無水碳酸鎂作用下、于1,4-二氧六環(huán)中反應，生成4,5,6,7-四氫苯并噻唑，反應式如下：

(2)4,5,6,7-四氫苯并噻唑和化合物3發(fā)生自由基串聯(lián)式反應，生成化合物4,反應式如下：

(3)化合物4與鹽酸羥胺在氫氧化鉀作用下、于甲醇中進行脫水反應，生成化合物1，即四氫苯并噻唑-2-丙酮肟衍生物，反應式如下：