[發(fā)明專利]萘基磺酰胺氨基酸衍生物、制備方法及其醫(yī)藥用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711361239.1
• 申請(qǐng)日: 2017-12-18
• 公開（公告）號(hào): CN108101821B
• 公開（公告）日: 2020-11-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 尤啟冬;姜正羽;譚世界;陸朦辰;吳灃;周海山
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D207/16
• 分類號(hào): C07D207/16;C07C311/29;C07C311/46;C07C311/21;C07C303/40;C07C323/58;C07D257/04;A61P11/00;A61P25/28;A61P25/16;A61P9/10;A61P13/12;A61P3/10;A61
• 代理公司: 南京匯盛專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32238
• 代理人: 趙超;張立榮

本發(fā)明公開了萘基磺酰胺氨基酸衍生物、制備方法及其醫(yī)藥用途，該萘基磺酰胺氨基酸衍生物R₃取代基代表一種具有氨基酸結(jié)構(gòu)的取代基，所述氨基酸結(jié)構(gòu)指該取代基至少含有一個(gè)羧基和一個(gè)仲胺或叔胺，且該取代基通過仲胺或叔胺連接在上述母核上。本發(fā)明提供的萘基磺酰胺氨基酸衍生物可以干擾Keap1?Nrf2結(jié)合，激活Nrf2，從而減輕炎性損傷，改善炎癥微環(huán)境，具有潛在的抗炎活性。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，Nrf2激活劑可以用于抑制疾病的炎癥反應(yīng)，因此，本發(fā)明化合物可用于制備成抗炎藥物用于炎癥相關(guān)疾病的治療，包括慢性阻塞性肺疾病、阿爾茨海默癥、帕金森、動(dòng)脈粥樣硬化、慢性腎臟疾病、糖尿病、腸部炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類具有抗炎活性以萘基磺酰胺氨基酸類為基本骨架的化合物，還涉及這些化合物的制備方法以及在抗炎領(lǐng)域的醫(yī)藥用途。

背景技術(shù)

目前普遍使用的抗炎治療藥物主要分為甾體類抗炎藥，主要是皮質(zhì)激素類和非甾體抗炎藥主要是環(huán)加氧酶抑制劑。非甾體抗炎藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)雖然各不相同，但大多通過抑制前列腺素的合成，發(fā)揮其解熱、鎮(zhèn)痛、消炎作用。目前臨床使用的這些抗炎藥物均是通過抑制炎癥反應(yīng)而產(chǎn)生抗炎藥效，并不能或是很少能改善形成炎癥的病因。要從根本上是治療炎癥需要改善形成炎癥的微環(huán)境并激活體內(nèi)的抗炎系統(tǒng)。炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激具有重要的內(nèi)在關(guān)聯(lián)性。氧化應(yīng)激可以導(dǎo)致蛋白、核酸和脂類分子損傷，從而引起炎性損傷，激活炎癥因子、誘發(fā)和加劇炎癥反應(yīng)，這種炎癥與腫瘤，心血管疾病、帕金森、阿爾茲海默癥、慢性腎病等疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)；而抗氧應(yīng)激相關(guān)的蛋白可以清除活性氧、加速異物代謝并升高體內(nèi)抗氧化蛋白含量從而改善炎性微環(huán)境而治療炎癥[參考文獻(xiàn)：TrendsBiochem Sci 2009；34(4):176-188；Annu Rev Pharmacol Toxicol 2007；47:89-116；JBiochem Mol Biol 2004；37(2):139-143；Genes Cells 2011；16(2):123-140]。

Nrf2是1994年首次在血紅素誘導(dǎo)的紅系K562細(xì)胞中被鑒定出來，參與調(diào)控氧化應(yīng)激的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。Nrf2屬于亮氨酸拉鏈核轉(zhuǎn)錄因子家族，和果蠅CNC家族同源，人類Nrf2和核因子紅系2亞單位p45高度同源。氧化應(yīng)激相關(guān)的大部分抗氧化基因都包括抗氧化反應(yīng)元件(ARE)，Nrf2通過結(jié)合ARE而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄起始活性。ARE的共同序列為5’-RTGAYnnnGCR-3’(其中R＝A or G，Y＝C orT)。Keap1是細(xì)胞內(nèi)Nrf2的主要負(fù)調(diào)控蛋白，其主要功能是在正常情況下保持細(xì)胞內(nèi)較低的Nrf2水平；在應(yīng)激狀態(tài)下解除對(duì)Nrf2的負(fù)調(diào)控作用，升高Nrf2的水平。通過抑制Keap1對(duì)Nrf2的負(fù)調(diào)控作用可有效升高Nrf2水平，激活體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)，減輕炎性損傷，改善炎癥微環(huán)境，從而達(dá)到從根本上緩解和治療炎癥的作用。

目前，Nrf2激活劑已被用于治療炎性相關(guān)疾病。如富馬酸二甲酯已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性硬化癥，CDDO-Me正在開展治療肺動(dòng)脈高壓(PAH)的二期臨床。另外一些具有抗炎活性的天然產(chǎn)物和類天然產(chǎn)物也已被證實(shí)可激活Nrf2，如姜黃素、白藜蘆醇和查爾酮等。

這些Nrf2激活劑多具有能和Keap1巰基結(jié)合的多不飽和結(jié)構(gòu)，被認(rèn)為是共價(jià)修飾型的Nrf2激活劑。而最近已有文獻(xiàn)報(bào)道，競(jìng)爭性干擾Keap1-Nrf2相互作用亦可有效解除Keap1對(duì)Nrf2的負(fù)調(diào)控作用而激活Nrf2。此種激活Nrf2的方式具有競(jìng)爭性、特異性、可逆性和高選擇性的特點(diǎn)，避免了共價(jià)修飾激活Nrf2的潛在毒性，是當(dāng)前研究Nrf2激活型炎性疾病治療藥物的熱點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種含氨基酸和單磺酰胺結(jié)構(gòu)的化合物及其制備方法和用途。初步的活性測(cè)試證明，這類結(jié)構(gòu)的化合物可以干擾Keap1-Nrf2結(jié)合，激活Nrf2，從而減輕炎性損傷，改善炎癥微環(huán)境，具有潛在的抗炎活性，可用于制備成抗炎藥物用于眾多炎癥相關(guān)疾病的炎性損傷，這些疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、阿爾茨海默癥、帕金森、動(dòng)脈粥樣硬化、慢性腎臟疾病(CKD)、糖尿病、腸部炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。