[發(fā)明專利]一種新的沙丁胺醇藥物鹽-甲酸沙丁胺醇及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711360911.5
• 申請日: 2017-12-18
• 公開（公告）號: CN107973724A
• 公開（公告）日: 2018-05-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉文舉;趙培俠;和萌林;申艷敏;趙俊廷;朱春山;劉廣宇;孫晨
• 申請（專利權(quán)）人: 河南工業(yè)大學(xué)
• 主分類號: C07C213/08
• 分類號: C07C213/08;C07C215/60;C07C51/41;C07C53/06;A61P11/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及到一種新的沙丁胺醇藥物鹽-甲酸沙丁胺醇及其制備方法。

背景技術(shù)

沙丁胺醇化學(xué)名為1-(4羥基-3羥甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇，又名咳喘寧，是一種選擇性的β2受體激動劑，用于治療喘息型支氣管炎等病癥。由于溶解度較小，且單一的沙丁胺醇藥物會對人體健康具有一些副作用問題，多用成鹽方法改善藥物性能，市場上多以其硫酸鹽和鹽酸鹽的形式存在，以改善其溶解度和藥效。

目前市售的沙丁胺醇鹽種類并不多，因此對沙丁胺醇做進一步的成鹽探索與研究仍是很有必要的。

目前還沒見有關(guān)甲酸沙丁胺醇的任何報道。

甲酸沙丁胺醇如(I)所示。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及用以下至少一種方法來表征甲酸沙丁胺醇：IR在3450、3170、3043、2981、2800、1593、1509、1448、1373、1349、1274、1200、1112、1080、1037、999、817、540和454cm^-1處出峰；X-射線衍射在10.2、10.5、16.4、16.7、19.1、20.5、22.2、23.2、24.3和28.9°2θ處出峰；或H¹-NMR(DMSO-d₆,500MHz):δ8.40(s,1H),7.32(d,J＝1.9Hz,1H),7.06(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.75(d,J＝8.2Hz,1H),4.70(dd,J＝10.0,2.8Hz,1H),4.48(s,2H),2.97–2.63(m,2H),1.22(s,9H)；或DSC曲線在140℃-163℃溫度范圍內(nèi)出現(xiàn)吸熱峰且熔融時發(fā)生分解。

附圖說明：

圖1為甲酸沙丁胺醇的分子結(jié)構(gòu)式

圖2為甲酸沙丁胺醇的FT-IR圖譜

圖3為甲酸沙丁胺醇的H¹-NMR圖譜

圖4為甲酸沙丁胺醇的XRD圖譜

圖5為甲酸沙丁胺醇的DSC曲線

具體實施方式

本發(fā)明的目的是提供一種新的沙丁胺醇藥物鹽-甲酸沙丁胺醇及其制備方法。

為了實現(xiàn)以上目的，主要通過以下方法實現(xiàn)：

以沙丁胺醇和甲酸為原料，在比例為1:1～1:1.5的條件下，將甲酸的醇溶液滴加到含有一定量的沙丁胺醇的醇類溶液中，之后攪拌3～4h,室溫自然揮發(fā)溶劑，待有大量晶體后過濾，再用乙醇重結(jié)晶后，過濾即得到甲酸沙丁胺醇。產(chǎn)率通過直接稱重計算，產(chǎn)率＝實際產(chǎn)品質(zhì)量/理論產(chǎn)品質(zhì)量。

上述方法中，所用的醇是甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇，所用醇類溶劑的用量為50～150mg溶質(zhì)/g溶劑。

實施例

傅里葉紅外光譜(FT-IR)分析在Prestige-21紅外分光光度計上進行，樣品以KBr做本底，在4000-400cm^-1范圍內(nèi)掃描16次。紅外圖譜見附圖2。

核磁共振氫譜(H¹-NMR)在Bruker AVANCE 500兆核磁共振儀上進行，以DMSO-d₆為溶劑，溶解5mg樣品于核磁管內(nèi)。其圖譜見附圖3。

X射線粉末衍射(XRD)在配有Cu-Ka的Rigaku MiniFlex600型的X射線粉末衍射儀上進行，在5-45°2θ范圍內(nèi)，掃描速率約為10°/min。粉末衍射圖譜見附圖4。

差示掃描量熱法(DSC)在PerkinElmer DSC 8000型差示掃描量熱儀上進行，樣品重量約2mg，用帶有1個孔的坩堝，在氮氣流速20mL/min，升溫速率為10℃/min的條件下在25到250℃溫度范圍內(nèi)對樣品進行掃描。DSC曲線見附圖5。

實施例1：

將含有0.46g甲酸的甲醇溶液，在磁力攪拌下滴加到含有沙丁胺醇原料2.40g的甲醇溶液中，待滴加完全后，繼續(xù)磁力攪拌反應(yīng)4h，之后將反應(yīng)液倒入100ml燒杯中，常溫下自然揮發(fā)溶劑，待有大量晶體生成時，過濾回收晶體，然后再用乙醇重結(jié)晶2次,65℃真空干燥24h后計算產(chǎn)率，產(chǎn)率為70％。

實施例2：

將含有0.23g甲酸的甲醇溶液，在磁力攪拌下滴加到含有沙丁胺醇原料1.20g的甲醇溶液中，待滴加完全后，繼續(xù)磁力攪拌反應(yīng)3h，之后將反應(yīng)液倒入100ml燒杯中，常溫下自然揮發(fā)溶劑，待有大量晶體生成時，過濾回收晶體，然后再用乙醇重結(jié)晶2次，65℃真空干燥24h后計算產(chǎn)率，產(chǎn)率為68％。