[發明專利]一種高純度3α-羥基-7-氧代-5β-膽烷酸的制備方法

在審

• 申請號: 201711360094.3
• 申請日: 2017-12-18
• 公開（公告）號: CN108218942A
• 公開（公告）日: 2018-06-29
• 發明（設計）人: 武亞明;吳弘辰;劉宴秀
• 申請（專利權）人: 南京科技職業學院
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種制備高純度3α?羥基?7?氧代?5β?膽烷酸的新方法，該方法采用價廉易得的次氯酸鈉作為氧化劑，氧化鵝去氧膽酸，提純中先制成鋇鹽，再脫去鋇，最后用甲醇和水重結晶，制得高純度3α?羥基?7?氧代?5β?膽烷酸。本發明的制備方法具有反應條件溫和、安全，操作簡便、可控，成本低，收率高，低污染等特點，具備廣闊的開發和應用前景。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域。具體涉及一種3α-羥基-7-氧代-5β-膽烷酸的制備方法。

背景技術

熊去氧膽酸(其結構如式Ⅰ所示)可促進內源性膽汁酸的分泌，保護肝細胞膜；溶解膽固醇性結石；并具有免疫調節作用。醫學上用于增加膽汁酸分泌，并使膽汁成分改變，降低膽汁中膽固醇及膽固醇脂，有利于膽結石中的膽固醇逐漸溶解。

人工合成熊去氧膽酸成為現代醫藥的發展方向，具有重要的現實意義。

鵝去氧膽酸(其結構如式Ⅱ所示)是一種天然膽酸，主要存在于人及牛、鵝、雞、豬等動物的膽汁中。其中雞膽汁中，鵝去氧膽酸約為80％，使得鵝去氧膽酸的提取有穩定、廉價的原料。

鵝去氧膽酸和熊去氧膽酸結構僅僅是7位羥基的手性不同，故化學合成法中的一條合成路線是以鵝去氧膽酸為起始原料，經過氧化得到3α-羥基-7-氧代-5β-膽烷酸，再還原得到熊去氧膽酸。20世紀80年代以來，人們就開始著重研究能用于該反應的溫和、安全、高效的氧化劑和還原劑。

常用的鵝去氧膽酸氧化法有：(1)以丙酮、水為介質的N-溴代丁二酰亞胺(NBS)氧化法。該法的主要缺點是有機廢水多，并且難以控制氧化反應終點。(2)電化學氧化法。該法的主要缺點是需要特殊種類的電解槽，電解過程受多種因素的影響，如電壓、電流、電極種類等等，且其工業廢水多，能耗高。(3)次氯酸鈉氧化法。該法的主要缺點是次氯酸納水溶液與原料以及有機溶劑的相溶性較差，不利于反應的進行。(4)有機鉻鹽氧化劑氧化法。該法的主要缺點是該反應熱效應大，選擇性差。

本發明針對次氯酸鈉氧化法的缺點，選擇合適的催化劑和溶劑來氧化鵝去氧膽酸，同時為了得到高純度3α-羥基-7-氧代-5β-膽烷酸，對粗產品的后處理進行了優化。

發明內容

針對上述情況，本發明公開了一種制備高純度3α-羥基-7-氧代-5β-膽烷酸的新方法，該方法采用價廉易得的次氯酸鈉作為氧化劑，氧化鵝去氧膽酸，提純中先制成鋇鹽，再脫去鋇，最后用甲醇和水重結晶，制得高純度3α-羥基-7-氧代-5β-膽烷酸。

具體而言，其包括下列步驟：

(1)按照鵝去氧膽酸：醇類溶劑：酸催化劑＝1:5～10:1～4的質量比，向反應容器中加入鵝去氧膽酸、醇類溶劑和酸催化劑，在室溫下攪拌至完全溶解，并保持0.5～1小時；

(2)冷卻至-50～0℃后，按照鵝去氧膽酸：10％次氯酸鈉＝1:1～3的質量比，滴加次氯酸鈉溶液，滴加完畢后，于-10℃以下反應0.5～5小時；

(3)反應完畢后，過濾、水洗、干燥得到3α-羥基-7-氧代-5β-膽烷酸的粗品；

(4)將3α-羥基-7-氧代-5β-膽烷酸的粗品溶于乙醇溶液，加NaOH水溶液使溶液 pH＝7～10，滴加BaCl₂或CaCl₂水溶液，蒸除部分乙醇，降溫析晶，過濾，得到3α-羥基-7- 氧代-5β-膽烷酸的鋇鹽或鈣鹽；

(5)將3α-羥基-7-氧代-5β-膽烷酸的鋇鹽混懸于水中，加碳酸鈉攪拌加熱回流0.5～5小時，降溫，滴加稀鹽酸(10％，v/v)至pH＝1～4，過濾、水洗、干燥，得到固體，用甲醇：水＝1:1～3(v/v)重結晶，得到純度達99.6％的3α-羥基-7-氧代-5β-膽烷酸。

作為優選，在上述制備方法步驟1中，鵝去氧膽酸純度在98％以上。