[發明專利]一種吡啶-4-硼酸的合成工藝

有效

• 申請號: 201711357864.9
• 申請日: 2017-12-17
• 公開（公告）號: CN107892699B
• 公開（公告）日: 2019-08-23
• 發明（設計）人: 冷延國;張進;申海兵
• 申請（專利權）人: 滄州普瑞東方科技有限公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種吡啶?4?硼酸的合成工藝。以4?溴吡啶鹽酸鹽為原料，堿性條件下游離后得到4?溴吡啶，低溫下加入烷基鎂鋰和鹵硼試劑，蒸餾后得到吡啶?4?硼胺中間體，交換水解后得到吡啶?4?硼酸。該方法操作解決了游離的4?溴吡啶易聚合、避免了吡啶?4?硼酸具有兩性離子的特點，實現產品最大程度析出，該工藝已經在公斤級以上規模驗證。

技術領域

本發明涉及一種吡啶-4-硼酸的合成工藝，屬于藥物中間體合成領域。

背景技術

吡啶-4-硼酸，用作高級醫藥中間體，例如：經過偶聯和還原后作為哌啶基結構單元，用來合成治療ALK陽性轉移性非小細胞肺癌上市藥物色瑞替尼(Ceritinib)。

現有的合成方法主要包括兩大類：1)早在1965年，采用4-溴吡啶與丁基鋰交換后，再與硼酸三甲酯反應，加入醋酸回流淬滅反應，分離收率20％。收率低主要是由于吡啶-4-硼酸本身有一定的親水性，造成分離純化困難；同時在不同pH條件下，吡啶-4-硼酸的兩性程度不一造成。例如pH＝4條件下，吡啶-4-硼酸主要以吡啶上帶有氫質子形式存在。

Hazaly將4-溴吡啶鹽酸鹽游離后，與丁基鋰和硼酸三異丙酯反應，分離收率達到65％。該工藝重復過程中，發現后處理加入鹽酸調節pH值時，pH控制要求很嚴，一旦調過水層變成深紅色，再回調pH時，產品在體系中為發粘的固體，過濾困難，得到的產品也為灰白色。也有采用4-碘吡啶(從4-氨基吡啶經過重氮化，隨后與KI反應制備)與丁基鋰和硼酸三甲酯反應，采用醋酸淬滅后，再加入頻那醇反應后得到吡啶-4-硼酸頻那醇酯，而非吡啶-4-硼酸。

此外，孫洪斌等采用將3當量異丙基氯化鎂在零度下直接加入4-溴吡啶鹽酸鹽，隨后超低溫下，加入3當量硼酸三丁酯。鹽酸淬滅，中和至中性，得到黃色油狀物乙腈溶解處理后，得到吡啶-4-硼酸，收率65％。在重復該技術方案時，發現直接采用反應過程中產生大量固體鹽，反應規模至公斤級時，收率降至40％以下。

在以上技術方案中，由于4-吡啶硼酸自身兩性特點，后處理過程中不可避免地，采用加鹽酸先將硼酸酯水解成硼酸，同時吡啶也成鹽后進入水層，然后通過堿調節至近中性，再溶劑反復萃取，造成繁瑣的后處理，同時產生很多廢水。吡啶-4-硼酸在常見溶劑乙酸乙酯、四氫呋喃等溶劑中溶解度很差，產品一旦析出，包夾的無機鹽很難除掉。

發明內容

為了克服上述缺陷，本發明提供了一種吡啶-4-硼酸的合成工藝。以4-溴吡啶鹽酸鹽為原料，堿性條件下游離后得到4-溴吡啶，低溫下加入烷基鎂鋰和鹵硼試劑，交換水解后得到吡啶-4-硼酸。

一種吡啶-4-硼酸的合成工藝，其特征在于，包括以下步驟：4-溴吡啶鹽酸鹽和溶劑混合，無機堿游離，有機層加入烷基鎂鋰，隨后加入鹵硼試劑反應，過濾后有機層蒸餾得到吡啶-4-硼胺，接著與醇加熱反應，隨后加入水處理得到吡啶-4-硼酸。

進一步地，在上述反應中，所述溶劑選自選自甲苯、乙醚、2-甲基四氫呋喃、二乙氧基甲烷或環戊基甲基醚。

進一步地，在上述反應中，所述鹵硼試劑選自ClB(Ni-Pr₂)₂、BrB(Ni-Pr₂)₂、ClB(NMe₂)₂、BrB(NMe₂)₂、ClB(C₄H₉N)₂或BrB(C₄H₉N)₂。

進一步地，在上述反應中，所述烷基鎂鋰,其中烷基選自C1-C6烷基，由1當量格氏試劑與2當量鋰試劑在-20℃至0℃反應生成。當選擇異丙基格氏試劑時，采用i-PrMgCl-LiCl或i-PrMgBr-LiCl；選擇異丁基格氏試劑時，采用i-BuMgCl-LiCl或i-BuMgBr-LiCl。