[發(fā)明專利]一種四羥基二硼的合成工藝

有效

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• 申請日: 2017-12-17
• 公開（公告）號: CN108059169B
• 公開（公告）日: 2019-06-18
• 發(fā)明（設計）人: 冷延國;張進;張朋岳
• 申請（專利權）人: 滄州普瑞東方科技有限公司
• 主分類號: C01B35/10
• 分類號: C01B35/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種四羥基二硼的合成工藝。以四烷基胺聯(lián)硼為原料，加入至過量酸水溶液中，反應后過濾，真空干燥后得到四羥基二硼。該方法操作簡單，收率高，產(chǎn)品純度和含量均達到97％以上，適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。

技術領域

本發(fā)明涉及一種四羥基二硼的合成工藝，屬于藥物中間體合成領域。

背景技術

四羥基二硼，又稱為聯(lián)二硼酸、二硼酸或聯(lián)硼酸，英文名為：Tetrahydroxydiboron或Bis-boronic acid，CAS：13675-18-8，英文簡稱BBA，主要用于Suzuki偶聯(lián)中合成醫(yī)藥中間體。

目前已有的關于合成的方法少有文獻報道，但應用的例子自從 2010年以后逐年增多，與常規(guī)的聯(lián)硼酸頻那醇酯、聯(lián)硼酸新戊二醇酯或鄰苯二酚聯(lián)硼相比，偶聯(lián)反應時副產(chǎn)物為無機硼酸，不存在頻那醇、新戊二醇或鄰苯二酚等副產(chǎn)物，學術界和工業(yè)界正在呈現(xiàn)替代上述試劑的趨勢。

從僅有的幾篇文獻來看，四羥基二硼的最早合成可以追溯到1955 年，Wartik采用在液態(tài)三氯化硼中插入鋅電極生成四氯化二硼，接著四氯化二硼與水反應首先生成四羥基二硼，隨后加熱至220℃脫水生成(BO)_X；1961年McCloskey采用0℃下，將定量鹽酸滴加入四(二甲胺基)聯(lián)硼和水混合物中生成四羥基二硼，收率56％。在此后的近五十年內(nèi)就幾乎再沒有文獻進行公開方法報道，直至2012年Molander 再次提及采用后者方法合成四羥基二硼。

在上述操作中，對最有可能放大的合成方法進行了工藝優(yōu)化，意外地發(fā)現(xiàn)，在實際操作過程中，反應體系的酸堿性對反應收率有很大影響，成為反應成敗的關鍵因素。采用文獻方法，將四(二甲胺基) 聯(lián)硼滴加入鹽酸的方法，在放大規(guī)模驗證時，收率波動很大，滴加速度和溫度存在明顯相關性，同時溫度升高時有氣體生成，經(jīng)過驗證為氫氣，存在潛在的安全隱患。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服上述缺陷，以四烷基胺聯(lián)硼為原料，加入至過量酸水溶液中，反應后過濾，真空干燥后得到四羥基二硼。該方法操作簡單，收率高，產(chǎn)品純度和含量均達到97％以上，適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。

一種四羥基二硼的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：將四烷基胺聯(lián)硼加入至過量酸水溶液中，過濾干燥后得到四羥基二硼。

在上述步驟中，四烷基胺聯(lián)硼中，烷基胺選自二甲胺、二乙胺、二異丙胺、二丁胺、二異丁基胺、四氫吡咯；優(yōu)選：四(二甲胺基) 聯(lián)硼或四(四氫吡咯)聯(lián)硼。對應具體結構如下：

在上述步驟中，反應控溫在-40℃至40℃，優(yōu)選反應控溫在-20℃至20℃。

在上述步驟中，所述酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或醋酸。反應后仍是酸性體系，PH<7，這是該產(chǎn)品工藝過程的關鍵參數(shù)。具體而言，酸為鹽酸或氫溴酸時，酸與四烷基胺聯(lián)硼當量為4-10: 1；酸為硫酸時，酸與四烷基胺聯(lián)硼當量為2-5:1；酸為硝酸、磷酸或醋酸時，酸與四烷基胺聯(lián)硼當量為4-15:1。

本發(fā)明方案中，反應氮氣與否對反應收率沒有影響，平均收率都可以達到90-95％；

對比試驗發(fā)現(xiàn)：采用文獻方法滴加時(將酸滴加入四(二甲胺基) 聯(lián)硼中)，反應溫度和惰性氣體保護對反應影響較大，采用同樣的操作時，在-30℃以下，可以達到75-84％分離收率，溫度升高至0℃和 20℃時反應收率降至56％和44％，推測可能和滴加時體系為先經(jīng)歷堿性體系，隨后變成酸性環(huán)境，在堿性條件下產(chǎn)品容易變壞有關。

四羥基二硼在常見的溶劑中溶解度差，采用與水混溶度高的溶劑時，例如四氫呋喃、丙酮、乙腈時，對收率無明顯改變。為了減少溶劑的使用，本實驗操作可以采用無溶劑條件下進行。