[發(fā)明專利]一種吸入用妥布霉素溶液及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711352292.5
• 申請(qǐng)日: 2017-12-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108014099B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-03-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 盧山;張傳濤;陸毅;方盼盼;蓬國(guó)輝;潘麗芬;洪春雪
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 武漢興華智慧醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/72
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/72;A61K9/08;A61K31/702;A61K47/18;A61K47/04;A61P31/04;A61P11/00
• 代理公司: 北京匯澤知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11228
• 代理人: 張濤

本發(fā)明提供了一種吸入用妥布霉素溶液，包括溶解于2.25～4.5mg/ml氯化鈉水溶液中的妥布霉素和pH調(diào)節(jié)劑，妥布霉素的濃度為60～75mg/ml，pH調(diào)節(jié)劑為硫酸，且吸入用妥布霉素溶液的pH值為5.8～6.2。該發(fā)明吸入用妥布霉素溶液組成成分簡(jiǎn)單，通過(guò)控制硫酸用量控制溶液pH值近中性，滲透壓近等滲，降低了吸入用妥布霉素溶液因刺激性引起支氣管痙攣和咳嗽；而且本發(fā)明吸入用妥布霉素溶液在常溫下儲(chǔ)存1年后，妥布霉素含量略有下降，有關(guān)物質(zhì)低于1.0％，均符合USP中對(duì)妥布霉素吸入溶液的要求，解決了現(xiàn)有吸入用妥布霉素溶液需要在2～8℃儲(chǔ)存的缺點(diǎn)，方便患者用藥且降低存儲(chǔ)和運(yùn)輸成本。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種吸入用妥布霉素溶液及其制備方法。

背景技術(shù)

囊性纖維化(Cystic fibrosis)是一種常見(jiàn)的致死性常染色體隱性遺傳病，囊性纖維化在歐洲和北美洲的發(fā)病率約1/(2000～3000)，在亞洲發(fā)病率較歐洲和北美洲低，美國(guó)白人嬰兒的發(fā)病率約為1/3300，黑人嬰兒約為1/15300，亞裔美國(guó)人約為1/32000，患病人群中70％為兒童或青少年。從已報(bào)道的囊性纖維化病例分析中得知，囊性纖維化具有死亡率極高、中位生存期短的特點(diǎn)。囊性纖維化會(huì)導(dǎo)致水、碳酸氫鹽等離子膜轉(zhuǎn)運(yùn)受到影響，從而產(chǎn)生黏稠的分泌物。這些分泌物在不同的器官中堆積、堵塞形成不同的囊性纖維化癥狀，如汗液中的氯含量增高，消化不良、慢性胰腺炎、支氣管感染和氣道阻塞癥狀，以及生育能力下降等，功能紊亂以呼吸系統(tǒng)損害最為突出。囊性纖維化患者的呼吸道分泌物是細(xì)菌生長(zhǎng)的良好培養(yǎng)基，患有囊性纖維化的嬰兒會(huì)持續(xù)發(fā)生金黃色葡萄球菌或流感嗜血桿菌或銅綠假單胞菌引起的支氣管感染，其中以銅綠假單胞菌感染最為常見(jiàn)，且發(fā)病率和病死率高。

銅綠假單胞菌的抗感染治療可以通過(guò)口服、靜脈及霧化吸入等途徑。吸入給藥可以使藥物直接作用于支氣管感染部位，使治療更加有效，同時(shí)也降低全身應(yīng)用抗生素的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，具有臨床優(yōu)勢(shì)。而吸入用妥布霉素溶液是一種無(wú)熱原、無(wú)防腐劑、pH適宜的無(wú)菌制劑，在美國(guó)、日本、歐盟等國(guó)際主流國(guó)家或地區(qū)已上市，其中美國(guó)上市時(shí)間最早，即1997年12月22日PathoGenesis Corporation(現(xiàn)為Novartis Pharmaceuticals Corp)最先獲批300mg/5ml吸入用妥布霉素溶液，商品名Tobi，2012年10月12日，Chiesi USA Inc獲批300mg/4mL吸入用妥布霉素溶液，商品名Bethkis。吸入用妥布霉素溶液是妥布霉素注射液的改良制劑，克服了妥布霉素注射給藥因滲透能力差導(dǎo)致感染部位藥物濃度低而殺滅呼吸道痰液中的銅綠假單胞菌效果差的問(wèn)題。

中國(guó)專利CN1529589A公開(kāi)了“用于氣溶膠化的妥布霉素的最佳制劑”，該制劑包含75mg/ml溶解在045％w/V氯化鈉水溶液中的妥布霉素，其中pH在4.0～5.5之間，并且摩爾滲透壓濃度在250～450mOsm/l范圍內(nèi)，該專利的發(fā)明改進(jìn)在于將活性成分妥布霉素的濃度由60mg/ml提高至75mg/ml，在給藥劑量不變的情況下，給藥體積減小可縮短霧化給藥時(shí)間，但是該專利存在一些不足的地方：(1)吸入用妥布霉素溶液的pH在4.0～5.5之間，pH值較低，會(huì)引起患者支氣管痙攣和咳嗽，嚴(yán)重降低患者的依從性；(2)妥布霉素原料藥呈弱堿性，當(dāng)吸入用妥布霉素溶液的pH在4.0～5.5之間時(shí)，需要向制劑中加入更多的pH調(diào)節(jié)劑硫酸，在酸性條件下硫酸更容易與妥布霉素形成硫酸妥布霉素，使藥液中硫酸妥布霉素的含量增加，也會(huì)降低吸入用妥布霉素溶液的滲透壓；(3)吸入用妥布霉素溶液中溶解的微量的氧會(huì)降解妥布霉素，制劑的穩(wěn)定性降低，目前已上市銷(xiāo)售的吸入用妥布霉素溶液的保存溫度為2～8度，有效期為2年，常溫25度保存有效期僅28天。