[發明專利]一種降糖藥卡格列凈的制備方法

在審

• 申請號: 201711350872.0
• 申請日: 2017-12-15
• 公開（公告）號: CN108033955A
• 公開（公告）日: 2018-05-15
• 發明（設計）人: 陳峻青;張曉露;李淑婷
• 申請（專利權）人: 東南大學
• 主分類號: C07D409/10
• 分類號: C07D409/10
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 吳飛

1.一種降糖藥卡格列凈的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)以4-溴甲苯為原料，經Blanc氯甲基化反應制備5-溴-2-甲基芐氯；

(2)5-溴-2-甲基芐氯與2-(4-氟苯基)噻吩在氯化鋅的催化下經付克烷基化反應制得2-(2-甲基-5-溴芐基)-5-(4-氟苯基)噻吩；

(3)2-(2-甲基-5-溴芐基)-5-(4-氟苯基)噻吩與2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸內酯經縮合、醚化反應制得1-(1-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4-甲基-3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]苯；

(4)1-(1-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4-甲基-3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]苯經脫甲氧基反應，得到降糖藥卡格列凈。

2.根據權利要求1所述的降糖藥卡格列凈的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，將4-溴甲苯與多聚甲醛在氯磺酸及氯化鋅的催化下經氯甲基化反應制備5-溴-2-甲基芐氯。

3.根據權利要求1所述的降糖藥卡格列凈的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述Blanc氯甲基化反應先在冰浴下進行，然后升溫至60～70℃繼續反應，反應時間6～8h。

4.根據權利要求1所述的降糖藥卡格列凈的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述付克烷基化反應的溫度為70～90℃，反應時間為7～8h。

5.根據權利要求1所述的降糖藥卡格列凈的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述付克烷基化反應的溶劑為乙酸乙酯或二硫化碳。

6.根據權利要求1所述的降糖藥卡格列凈的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，所述2-(2-甲基-5-溴芐基)-5-(4-氟苯基)噻吩先與2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸內酯反應，在丁基鋰的催化下縮合，然后在酸性條件下與甲醇醚化制得1-(1-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4-甲基-3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]苯。

7.根據權利要求6所述的降糖藥卡格列凈的制備方法，其特征在于，步驟(3)中反應溶劑為乙醚、四氫呋喃或甲苯。

8.根據權利要求1所述的降糖藥卡格列凈的制備方法，其特征在于，步驟(4)中，所述1-(1-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4-甲基-3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]苯通過氯化鋅催化三乙基硅氫還原脫甲氧基制得卡格列凈。