[發明專利]一種細胞毒素分子、偶聯物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201711344355.2
• 申請日: 2017-12-13
• 公開（公告）號: CN109912683B
• 公開（公告）日: 2023-01-06
• 發明（設計）人: 趙永新;楊慶良;黃圓圓;趙林堯;蓋順;葉杭波;楊成玉;郭輝輝;曹敏君;徐怡芳;雷俊;郭智香;賈軍祥;童茜茜;蔡湘;白露;張秀珍;孔橡飛;李雯君;杜勇;陳曉曉;葉智鸧;楊焱磊;卓曉韜;高水紅;李莎;汪春燕;童燕紅;徐馨;周曉邁;謝洪生;陳斌斌;馬元帥;徐偉西;束慶玉;周小瓊
• 申請（專利權）人: 杭州多禧生物科技有限公司
• 主分類號: C07K5/062
• 分類號: C07K5/062;C07K5/078;A61K38/05;A61P35/00;A61P37/02;A61P31/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 胡晨曦;黃革生

1.一種偶聯物，其選自：

其中

n＝1～8；mAb是Her2單抗；

或其藥學上可接受的鹽。

2.根據權利要求1所述的偶聯物，其選自：

其中

n＝1～8；mAb是Her2單抗；

或其藥學上可接受的鹽。

3.一種藥物組合物，其包含權利要求1或2中所述的偶聯物或其藥學上可接受的鹽，以及稀釋劑或賦形劑。

4.根據權利要求3所述的藥物組合物，其具有以下重量百分數的組成：

所述多醇化合物選自果糖、甘露糖、麥芽糖、乳糖、木糖、核糖、鼠李糖、半乳糖、葡萄糖、蔗糖、海藻糖、山梨糖、松三糖、棉子糖、甘露醇、木糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇、木糖醇、赤蘚糖醇、山梨醇、甘油或葡萄糖酸及其金屬鹽中的一種或幾種；

所述表面活性劑選自聚山梨酯，泊洛沙姆，Triton，十二烷基硫酸鈉SDS，月桂硫酸鹽鈉，辛基糖苷鈉，月桂基-、肉豆蔻基-、亞油基(linoleyl)-、或硬脂基-磺基甜菜堿，月桂基-、肉豆蔻基-、亞油基-、或硬脂基-肌氨酸；亞油基-、肉豆蔻基-、或鯨蠟基-甜菜堿；月桂酰胺丙基-、椰油酰胺丙基-、亞油酰胺丙基-、肉豆蔻酰胺丙基-、月桂酰胺丙基、椰油酰胺丙基(palmidopropyl)-、或異硬脂酰胺丙基-甜菜堿，肉豆蔻酰胺丙基-、椰油酰胺丙基-、或異硬脂酰胺丙基-二甲基胺，甲基椰油酰基牛磺酸鈉或甲基油酰基牛磺酸二鈉；月桂、肉豆蔻、亞油或硬脂-酸鈉，亞油、肉豆蔻、十二烷基或十六烷基甜菜堿，甲基椰油鈉，二甲基甲基牛磺酸鈉，椰油兩性甘氨酸，或異硬脂ethylimidonium ethosulfate，聚丙二醇、聚乙二醇、乙二醇、乙烯和丙烯的共聚物Pluronics F68；所述聚山梨酯為聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯81、或聚山梨酯85；所述泊洛沙姆為泊洛沙姆188、聚環氧乙烷-聚環氧丙烷、泊洛沙姆407或聚乙二醇-聚丙二醇；

所述絡合劑為EDTA或EGTA；

所述防腐劑選自芐醇，十八烷基二甲基芐基氯化銨、氯化胺、苯扎氯銨、芐索氯銨、丁芐醇、尼泊金甲酯或尼泊金丙酯、鄰苯二酚、間苯二酚、環己醇、3-戊醇、或間甲酚中的一種；

抗氧化劑為抗壞血酸和/或蛋氨酸；

所述氨基酸或支撐劑選自甘露醇、山梨醇、醋酸鈉、氯化鉀、磷酸鈉、磷酸鉀，檸檬酸鈉，或NaCl中的一種；

所述緩沖溶液選自檸檬酸、丁二酸、醋酸、抗壞血酸、葡萄糖酸、碳酸、酒石酸、琥珀酸、Tris鹽酸鹽，酞酸或磷酸溶液中的一種；

所述組合物的pH值為4.5～8.0，所述組合物的藥液滲透壓為225至370摩斯摩爾。

5.權利要求4的藥物組合物，其中所述組合物被制備成預裝針劑，或灌裝至西林瓶后凍干成分針，或通過高效噴霧干燥制備成粉末。

6.權利要求1或2所述的偶聯物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。

7.一種產品，其包含權利要求3-5中任一項所述的藥物組合物與止痛劑的組合，其中所述止痛劑為1wt％的苯甲醇、0.2wt％～2.0wt％的鹽酸普魯卡因、0.2wt％～1.0wt％的鹽酸利多卡因、0.3wt％～0.5wt％三氯叔丁醇、曲馬多、嗎啡、硫酸嗎啡、氫嗎啡酮、羥氫可待酮、加巴噴丁、環苯扎林、曲唑酮或可樂定。

8.權利要求3-5中任一項所述的藥物組合物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。

9.權利要求1或2所述的偶聯物或其藥學上可接受的鹽或者權利要求3-5中任一項所述的藥物組合物與協同劑的組合在制備用于治療癌癥的藥物中的用途，其中所述協同劑選自以下一種或幾種藥物：阿巴西普，阿比特龍乙酸酯，白蛋白紫杉醇，對乙酰氨基酚/氫可酮，CAS號為1420477-60-6的阿卡拉不儒替尼，阿達木單抗，重組人白介素-2，阿法替尼二馬來酸酯，艾樂替尼，阿侖單抗，阿利維A酸，CAS號為1018448-65-1愛都曲妥單抗美登素，安非他明或安非他明/右苯丙胺混合鹽，阿那曲唑，蒽環類抗生素，阿立哌唑，阿扎那韋，阿特珠單抗，阿托伐他汀，CAS號為1537032-82-8的阿威單抗，阿昔替尼，CAS號為866323-14-0的貝利司他，貝伐珠單抗，蓓薩羅丁，博納吐單抗，硼替佐米，博舒替尼，本妥昔單抗，布加替尼，布地奈德，布地奈德/福莫特羅，丁丙諾啡，CAS號為183133-96-2的卡巴他賽，卡博替尼，卡培他濱，卡非佐米，嵌合抗原受體工程T的細胞，塞來昔布，賽立替尼，西妥昔單抗，環孢素，西那卡塞，克唑替尼，CAS號為934660-93-2的考比替尼，達比加群，達拉菲尼，達卡巴嗪，達珠單抗，達托霉素，CAS號為945721-28-8的德瑞單抗，達貝泊汀，CAS號為206361-99-1的地瑞那韋，甲磺酸伊馬替尼，達沙替尼，CAS號為173146-27-5的地尼白介素-2，CAS號為615258-49-7的地諾單抗，雙丙戊酸鈉，地塞米松，CAS號為138530-94-6的右蘭索拉唑，哌甲酯，CAS號為1363687-32-4的地努妥昔單抗，多西環素，度洛西汀，CAS號為1428935-60-7的德威單抗，CAS號為915296-00-3的依托珠單抗，替諾福韋/依法韋侖，依諾替尼，依澤替米貝，依澤替米貝/辛伐他汀，非諾貝特/非諾貝特/依諾替尼，芬戈莫德，丙酸氟替卡松，氟替卡松/沙美特羅，氟維司群，吉非替尼，格拉替雷，醋酸戈舍瑞林，伊曲替尼，伊馬替尼，伊布替莫單抗，依魯替尼，異環磷酰胺，英夫利昔單抗，依利替尼，門冬胰島素，地特胰島素，甘精胰島素，賴脯胰島素，干擾素β1a，干擾素β1b，拉帕替尼，易普利姆瑪，異丙托溴銨，利那莫利，樂伐替尼，來曲唑，左旋甲狀腺素，利多卡因，利奈唑胺，利拉魯肽，CAS號為608137-33-3賴氨酸安非他命，美金剛，哌醋甲酯，美托洛爾，莫達非尼，莫米松，CAS號為906805-06-9的耐昔妥單抗，CAS號為698387-09-6的來那替尼，CAS號為641571-10-0的尼羅替尼,CAS號為1038915-60-4的尼拉帕尼,CAS號為946414-94-4的納武單抗,奧法木單抗，奧帕珠單抗，奧美沙坦，奧沙利鉑，氫氯噻嗪，奧馬珠單抗，歐米伽-3脂肪酸乙酯，奧司他韋,CAS號為1421373-65-0的奧斯替尼，鹽酸羥考酮，帕瑞單抗，帕珠單抗，帕洛單抗，帕唑帕尼，PD-1抗體，PD-L1抗體，聚乙二醇干擾素α-2a，CAS號為1374853-91-4的派姆單抗，培美曲塞，培妥珠單抗，肺炎球菌綴合物疫苗，泊馬度胺，普瑞巴林，普萘洛爾，喹硫平，雷貝拉唑，鐳223氯化物，雷洛昔芬，拉替拉韋，雷莫盧單抗，雷珠單抗，瑞格菲尼，利妥昔單抗，利伐沙班，羅米地辛，羅蘇伐他汀，魯索利替尼，沙丁胺醇，CAS號為1313725-88-0的薩沃利替尼，沃利替尼，索馬魯肽，司維拉姆，西地那非，CAS號為541502-14-1司妥昔單抗，西他列汀，西他列汀/二甲雙胍，索利那新，索尼德吉，索拉非尼，舒尼替尼，他克莫司，替拉莫帕明，替莫唑胺，替西羅莫司，替諾福韋/恩曲他濱，睪酮凝膠，沙利度胺，噻托溴銨，托瑞米芬，曲美替尼，曲妥珠單抗，CAS號為114899-77-3的曲貝特酊，CAS號為183204-72-0的三氟胸苷/替匹擾西，維甲酸，優特克，纈沙坦，維利帕尼，凡德他尼，威羅菲尼，CAS號為1257044-40-8的外尼韜可萊斯，伏立諾他，阿普西柏，帶狀皰疹疫苗，及其藥學上可接受的鹽或賦形劑。