[發(fā)明專利]一種四氫環(huán)戊二烯并吡咯化合物及其衍生物的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711343122.0
• 申請日: 2017-12-14
• 公開（公告）號: CN108371660B
• 公開（公告）日: 2020-03-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張焜;王少華;徐學(xué)濤;李冬利;呂卉
• 申請（專利權(quán)）人: 五邑大學(xué);江門市大健康國際創(chuàng)新研究院
• 主分類號: A61K31/403
• 分類號: A61K31/403;A61P25/28;C07D209/52
• 代理公司: 廣州市科豐知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 44467
• 代理人: 王海曼

本發(fā)明公開了一種四氫環(huán)戊二烯并吡咯化合物用于抑制乙酰膽堿酯酶的用途。所述四氫環(huán)戊二烯并吡咯化合物的結(jié)構(gòu)式：可在催化劑PPh₃AuCl、CoCl₂的作用下，由原料1?(1?羥基?3?苯基丙?2?炔基)環(huán)丁烷?1?醇和對甲基苯胺一步反應(yīng)即可得到，產(chǎn)率高達(dá)85％。所述四氫環(huán)戊二烯并吡咯化合物具有很好的乙酰膽堿酯酶抑制效果，半數(shù)抑制濃度為8.1μmol/L。所述四氫環(huán)戊二烯并吡咯化合物及其藥用鹽可用于制備乙酰膽堿酯酶抑制劑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉一種四氫環(huán)戊二烯并吡咯化合物用于抑制乙酰膽堿酯酶的用途。

技術(shù)背景

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一種發(fā)生于腦組織,表現(xiàn)為進(jìn)階性認(rèn)知功能減退和記憶能力喪失的神經(jīng)退行性疾病，其主要的發(fā)病對象為65歲以上的老年人群。在我國，人們常將AD與老年癡呆癥混淆,事實(shí)上AD是最為常見的老年癡呆癥類型，約占全球癡呆病例的60～70％。

AD膽堿能假說指出AD患者的皮質(zhì)、海馬等學(xué)習(xí)記憶重要腦區(qū)膽堿能神經(jīng)元大量喪失導(dǎo)致了學(xué)習(xí)記憶障礙，因此一個重要的治療AD手段是增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿能遞質(zhì)傳遞。膽堿酯酶抑制劑(cholinesterase inhibitor,ChEI)是獲得美國食品與藥品管理委員會(FDA)用于治療AD的兩大類藥物之一，通過抑制膽堿酷酶的活性而提高Ach，可以改善AD患者的記憶和認(rèn)知功能障礙，在一定程度上延緩病情的進(jìn)程。因此開發(fā)新型的乙酰膽堿酯酶抑制劑對于AD的治療非常重要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種四氫環(huán)戊二烯并吡咯化合物及其衍生物用于抑制乙酰膽堿酯酶的用途。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

一種四氫環(huán)戊二烯并吡咯化合物及其衍生物的用途，所述的四氫環(huán)戊二烯并吡咯化合物及其衍生物作為制備乙酰膽堿酯酶活性抑制劑藥物的用途，所述四氫環(huán)戊二烯并吡咯化合物名稱為：1-苯基-2-對甲基苯基-1,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯；結(jié)構(gòu)式如式1所示：

所述四氫環(huán)戊二烯并吡咯衍生物為四氫環(huán)戊二烯并吡咯甲苯磺酸鹽或者四氫環(huán)戊二烯并吡咯蘋果酸鹽或者四氫環(huán)戊二烯并吡咯鹽酸鹽。

作為本實(shí)用新型的進(jìn)一步優(yōu)選，上述四氫環(huán)戊二烯并吡咯化合物的用途，所述的四氫環(huán)戊二烯并吡咯化合物通過下述步驟制得的，將1mmol的1-(1-羥基-3-苯基丙-2-炔基)環(huán)丁烷-1-醇、3mmol的對甲基苯胺、0.05mmol的PPh3AuCl、0.05mmol的CoCl₂中加入錐形瓶中，抽氣后，充入氮?dú)猓貜?fù)三次，確保錐形瓶中沒有空氣，加入無水的正庚烷2ml，磁力攪拌下緩慢升溫至100℃，升溫速度為10℃/min，氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)5h，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取后，用硅膠柱純化，可得所述四氫環(huán)戊二烯并吡咯化合物；反應(yīng)路線如式2所示。

作為本實(shí)用新型的進(jìn)一步優(yōu)選，上述的一種四氫環(huán)戊二烯并吡咯化合物及其衍生物的用途，所述四氫環(huán)戊二烯并吡咯化合物及其衍生物的用途對乙酰膽堿酯酶的半數(shù)抑制濃度IC₅₀為8.1μmol/L。

作為本實(shí)用新型的進(jìn)一步優(yōu)選，上述的一種四氫環(huán)戊二烯并吡咯化合物及其衍生物的用途，所述四氫環(huán)戊二烯并吡咯化合物及其衍生物的用途作為制備治療阿爾茨海默病的藥物用途

本發(fā)明的四氫環(huán)戊二烯并吡咯化合物及其衍生物具有很好的乙酰膽堿酯酶抑制活性，半數(shù)抑制濃度IC₅₀為8.1μmol/L，效果優(yōu)于多奈哌齊。而且制備過程簡單，在催化劑PPh₃AuCl、CoCl₂的作用下，可經(jīng)原料一步反應(yīng)即可得到化合物，而且產(chǎn)率高，可達(dá)到85％。而且，本發(fā)明的四氫環(huán)戊二烯并吡咯化合物作為制備治療阿爾茨海默病的藥物。