[發明專利]一種促進細胞增殖的多肽衍生物及其制備方法及應用

有效

• 申請號: 201711342486.7
• 申請日: 2017-12-14
• 公開（公告）號: CN109957000B
• 公開（公告）日: 2022-08-02
• 發明（設計）人: 高潔;楊志謀;孔德領;王愷;商宇娜;智登科
• 申請（專利權）人: 南開大學
• 主分類號: C07K14/475
• 分類號: C07K14/475;C07K1/16;C07K1/06;C07K1/04;A61K38/18;A61P9/00;B82Y5/00;B82Y30/00;B82Y40/00
• 代理公司: 北京一枝筆知識產權代理事務所(普通合伙) 11791
• 代理人: 汪二照

本發明涉及一種促進細胞增殖的多肽衍生物及其制備方法及應用，該多肽衍生物，其結構為：Nap?FFGGYGSSSRRAPQT，本發明還提供了上述多肽衍生物的制備方法，該多肽衍生物采用FMOC?固相合成方法合成。本發明還提供了上述多肽衍生物在促進細胞增殖的藥物中的用途。本發明合成簡單，可以通過固相合成的方法合成活性自組裝多肽，所用到的原料為人體每天所必需的氨基酸；其次由于其發生了自組裝能夠在體內能緩慢地釋放，顯著解決了IGF?I蛋白注入后容易被體內各種蛋白酶降解導致體內滯留率低的這一問題；最重要的是，其能夠與IGF?I蛋白受體結合，進而能夠激發下游信號通路，促進內皮細胞增殖，促進血管修復與新生。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，涉及一種多肽衍生物，尤其是一種促進細胞增殖的多肽衍生物及其制備方法及應用。

背景技術

胰島素樣生長因子I(IGF-I)是人體中一種與胰島素類似的生長因子蛋白。它在生長發育、新陳代謝和細胞存活等方面起著至關重要的作用，在臨床上以及生命科學研究領域有著十分廣泛的應用。

在臨床上，目前有兩種基于IGF-I蛋白的藥物被美國FDA批準，用于治療青少年的生長發育障礙(Growth Failiure)以及萊倫氏癥候群(Laron syndrome)，分別是美卡舍明(Mecasermin)，也就是重組人IGF-I蛋白(rhIGF-I)；和Mecasermin rinfabate，是重組人IGF-I蛋白和重組人IGFBP-3蛋白(rhIGFBP-3)的復合物。

除了作為臨床藥物，IGF-I蛋白在生命科學研究領域也有十分重要的應用。在許多低血清或無血清體外細胞培養體系中，IGF-I蛋白都是必需的添加物，用于促進細胞存活與增殖。在再生醫學和組織工程等研究領域，由于其具有顯著的促增殖和抗凋亡能力，IGF-I蛋白通常被單獨用于促進組織再生，或與干細胞聯用以提高其移植后的存活率。

目前已經商業化的IGF-I蛋白，一類是從大腸桿菌或酵母中提取的rhIGF-I；另一類是人長R3胰島素樣生長因子(Long-R3-IGF-I)，是一個含有83個氨基酸的人IGF-I的類似物，是將人IGF-I第3位的谷氨酸突變為精氨酸，并且在N端增加了13個氨基酸的延伸肽，也是從大腸桿菌或酵母中提取；另外有很少一部分用于科研的IGF-I蛋白是從哺乳動物細胞中提取的，價格比前兩者要高很多。

現有重組蛋白存在如下問題：

首先：現有重組蛋白生產成本高，生產流程難以嚴格控制，批次間質量難以保證，工業化有難度。

其次，重組蛋白的運輸和保存條件苛刻，進一步提升了其生產成本，限制了其適用范圍。

再次，對于蛋白本身，直接向受損器官注射IGF-I蛋白是無效的，主要是由于其在組織中滯留率低(體積小：約7.5KD)。為了解決這些問題，研究人員已經開發了許多方法來封裝IGF-I，并通過生物相容性好的載體來遞送其到達指定位置，但這些研究均沒有實現臨床應用。

發明內容

為解決上述問題，本發明提供了一類多肽衍生物，用于模擬IGF-I蛋白的生物學活性，尤其是促進細胞增殖的活性，可以作為IGF-I蛋白的替代物。其生產過程采用FMOC-固相合成方法，產率大，成本低，產物化學結構明確。同時，多肽衍生物比重組蛋白制品更易于保存和運輸。此外，該類多肽衍生物均能夠在水溶液中自組裝，形成納米纖維，最終構成水凝膠，無需載體幫助就能起到提高體內滯留率和生物學活性的作用。

為了解決上述問題，本發明采用的技術方案為：

本發明提供了一種多肽衍生物，其結構為：

Nap-FFGGYGSSSRRAPQT(Nap- Phe- Phe- Gly- Gly- Tyr- Gly- Ser- Ser- Ser-Arg- Arg- Ala- Pro- Gln- Thr)；